的设定上不能一味照搬国外的技术要求。同时，对国外指导原则所体 现的设定条件分类管理、明确要求的特点又要积极借鉴。这样才能制 定出符合国内药品研发和生产实际情况的技术指导原则，为注册申请 人提供有益的指导和帮助。这些思路构成了本指导原则起草的基本思 想。
二、适用范围和与其它指导原则的关联
根据“办法”对补充申请的定义以及国际惯例，补充申请指导原 则的适用范围主要用于指导已获得上市许可产品后续变更发生的研 发行为。这些后续研发行为，比如药学研究、临床研究以及有必要时 所开展的动物安全性研究所遵循的科学准则与服务于药品上市申请 所制定的相应指导原则所提出的意见和建议是没有冲突的。 起草工作中有部分意见认为应把新化合物实体进入临床研究阶段 后，后续可能提出的相应申请也函盖在本指导原则中。课题小组认为， 虽然现行国内注册管理的现实是利用补充申请的途径来解决此类问 题。但本指导原则如没特殊指出，所设定的范围包括国内外注册申请。 遵循国际惯例，不宜把上市前临床申请的有关事宜函盖于此。对此类 申请研究工作的指导有待于临床管理策略的不断调整后再加以完善。 三、结构设置
“办法”在其附件四对须以补充申请方式提出的上市后申请分类 82
两大类共计25 种具体事项。
第一类，向国家局申报并在取得其批准后方可执行的补充申请，共 计16 项分别如下：
1、持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。 2、使用药品商品名称。
3、增加药品新的适应症或者功能主治（在新“办法”中此项会调 整）。
4、变更药品规格。
5、变更药品处方中已有药用要求的辅料。 6、改变药品生产工艺。 7、修改药品注册标准。 8、变更药品有效期。
9、变更直接接触药品的包装材料或者容器。 10、新药技术转让。
11、药品试行标准转为正式标准。
12、变更进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、 注册地址、药品包装规格等。 13、改变进口药品的产地。 14、改变进口药品的国外包装厂。 15、进口药品在中国国内分包装。 16、改变进口药品制剂所用原料药的产地。
第二类，向国家局以备案方式获准执行的补充申请，共计9 项分别 如下：
17、变更国内药品生产企业名称。
18、国内药品生产企业内部变更药品生产场地。 83
19、根据国家药品标准或者国家药品监督管理局的要求修改药品说 明书。
20、补充完善药品说明书的安全性内容。 21、修改药品包装标签式样。 22、变更国内生产药品的包装规格。 23、改变国内生产药品制剂的原料药产地。 24、改变药品外观，但不改变药品标准的。 25、改变进口药品注册代理机构。
课题组对目前工作中实际发生的补充申请现象进行了分析和总 结，并对部分事项略做细分后归类如下： 1 变更药品规格
1.1 新增规格为国内外已获准注册规格 1.2 新增规格在国内外尚未获准上市 2 变更药品处方 2.1 变更辅料用量 2.2 变更辅料种类
2.3 变更辅料来源、型号或级别 3 变更制剂生产工艺 4 变更原料药生产工艺
5 变更有效期及/或贮存条件（原料药、制剂及辅料，延长或缩短） 6 变更注册标准（原料药、制剂及辅料） 6.1 改变外观，但不改变注册标准的
6.2 修改现有标准项目的限度（更严格或放宽） 6.3 修改现有标准项目内容（检查方法等） 6.4 修改现有标准项目（增加或删除检查项目） 84
7 变更（改变或增加）直接接触药品的包装材料和容器（原料药、 制剂及辅料）
8 改变进口药品生产所用原料药的产地 9 改变进口药品的产地 10 改变进口药品的包装厂 11 变更药品的用法用量 12 变更辅料生产工艺 13 进口药品在中国国内分包装
14 变更进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、 注册地址、药品包装规格等。
15 药品试行标准转为正式标准（药典委员会工作） 16 新药技术转让
17 使用（或变更）药品商品名称 18 变更药品名称 19 变更药品说明书 19.1 完善安全性性内容
19.2 根据国家药品标准或者国家药品监督管理局的要求修改药 品说明书
20 变更国内药品生产企业名称
21 国内药品生产企业内部变更药品生产场地 22 改变国内生产药品制剂的原料药产地 23 改变进口药品注册代理机构。 24 修改药品包装标签式样
25 持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号 85
对上述实际申请现象进行分析可以发现，第6.1 及19-25 项补 充申请为“办法”附件四中规定的需要报国家局备案的第二类补充 申请事项（共9 项）；而其他补充申请注册现象多数是附件四规定 需要报国家局审批后获准执行的第一类补充申请事项。其中变更辅 料生产工艺、变更药品的用法用量、变更药品名称是附件四中未列 入的注册现象。
在第1-19 项补充申请中一般仅第1-12 项，需要注册申请人进行 相应的研究工作，并需要对其研究工作进行评价后才能做出是否获准 申请行为生效的决定。其中，第4 项变更辅料的生产工艺及变更药品 名称的补充申请发生率很低，还不是目前注册申请人最关注的问题。 而变更药品的用法用量又较复杂，有时变更用法用量按新药注册申请 更加合理，且注册发生率很低，故考虑暂不列入本次指导原则考虑的 范畴。另一方面，涉及改变进口药品的包装厂的补充申请数量较少， 且如不同时涉及药品生产厂的变更，没有特殊的技术要求，本次指导 原则起草工作也暂不考虑此类变更。因此，从目前注册申请中最亟待 加以解决的申请事项应为上述第1-9 项变更。这些项目构成了《化学 药补充申请技术指导原则》的主体技术内容。
基于以上，《化学药品补充申请技术指导原则》总体结构如下： 一、概述
二、补充申请研究工作的基本原则 三、变更原料药生产工艺
四、变更药品处方中已有药用要求的辅料 五、变更药品生产工艺 六、变更药品规格及包装规格 七、变更原料药及药品注册标准 86
八、变更有效期及/或贮存条件
九、变更直接接触药品的包装材料和容器 十、变更进口药品的产地
十一、变更进口药品生产所用原料药的产地以及变更单独进口的 原料药的产地 【附录】
1 药物溶出度、释放度比较研究基本方法 2 申请免除生物等效性研究的一般考虑 3 属于治疗窗窄的部分药物目录
【参考文献】 【起草说明】 【著者】
考虑到上市后药品后续研发现象是十分复杂的，以求将所有现象 在一篇指导原则中全面函盖是不现实的。对本指导原则结构中没有涉 及的申请现象，如在今后工作中发现其较为有代表性的申请行为需要 加以规范和指导的，可在指导原则后续补充修订的工作中加以补充完 善。
在明确和统一补充申请设定事项的思路后，课题组下一步考虑的 主要问题是：如何设定这些需要进行技术评价工作补充申请事项的分 类问题。如何使分类不与现行的备案和审评两类管理上的措施产生矛 盾和冲突。
四、关于补充申请注册现象分类的考虑
前文提到，国外指导原则将各类补充申请现象一般多以分类加以 规划。比如，欧盟将各种变更现象归属为三类：Type I Variation、 Type II Variation 及Urgent Safety Restriction。Type I Variation 87
属微小变更，又分为Type IA 与Type IB。Type IA 只需通知管理当 局后即可实施；而Type IB 变更通知管理当局后等待一定时间，没有 反对意见，才可实施。Type I Variation 以外的，不需要重新申请 注册（new application procedure）的变更属于Type II Variation， 所提交的支持性技术资料需要的更为详尽，经管理当局评价、批准后 才能实施。在欧盟集中审评程序下获准上市的产品，原料药的改变， 适应症的改变，规格、剂型、给药途径改变不属于补充申请范畴，需 要重新注册申请申报。
美国FDA 将补充申请分为三类，即A Major Change，A Moderate Change，A Minor Change。其中A Major Change 的变更对产品质量、 纯度、效价等可能会有显著影响，需要经FDA 审批。A Moderate Change 这种变更又分两类，一是“30 天后无异议执行”（a Supplement- Changes Being Effected in 30 Days），指注册申请人通知FDA 后如 后者在30 天内未有异议，注册申请人则可执行。但FDA 可能在30 天 内审查中认为需要按Prior Approval Supplemnet 进行注册，如有此 异议则不能执行。另一类称之为“申报即可执行”（a Supplement- Changes Being Effected），FDA 根据情况将一些补充申请现象归属 为自受理日起可以执行。但如FDA 在后续30 天的审查中发现其不符 合要求的，仍可要求注册申请人终止执行。A Minor Change 只需要 在年度报告（annual report）中详细阐述这种变更即可。
澳大利亚TGA 关于补充申请的管理模式与EMEA 基本一致，一种 是Prior Approval Requied，即需要审评批准（A 类）；另一种是可 self-assessable 的，自我评估类、不需要先行审批的，采用备案机 制Notification 机制即可的。
FDA、EMEA、TGA 对补充申请事项的分类体系形式上虽不同，但确 88
有共性。即通过不同等级、程度的限定条件，将各类变更事项加以区
划分类。对此欧盟的指导原则体现的最为突出。对严格设定条件下的 微小变更、对药品品种无影响的，注册申请人按照发布的指导原则进 行自我评估。而对相对放宽设定条件的、更大变更，需根据要求提供 相应的研究资料证明变更对产品品种没有产生影响。
与EMEA、TGA 相比，FDA 设置了Moderate Change，但以处方变 更为例，只明确了口服固体制剂、半固体制剂等剂型的情况，尚不全 面，同时分类较烦琐，过于细化，国内实际操作可能性不大。 通过全面比较FDA、EMEA、TGA 对补充申请注册事项分类体系的 划分（限定条件），课题组认为EMEA 及TGA 的划分思路具有较强的可 借鉴性。初步考虑本指导原则中补充申请事项的分类根据国内注册的 实际情况分为三类。前提条件限定严格的、对药品品质不产生影响的 变更，归属为一类。前提条件相对放宽，可能会对药品品质产生一定 影响，一般通过药学方面的质量比较研究可以验证变更是否影响药品 品质，并不需要考虑进行生物学方面研究工作，归属为二类变更。对 前期条件设定的更宽，对药品品质极有可能产生影响的，以药学方面 质量比较性研究仍不能充分验证变更是否影响药品品质的，尚需考虑 进行生物等效性研究工作的归属为三类变更。
本指导原则就是根据上述分类原则将文中所涉及的第三～第十一 项注册事项加以内在区划，但有的注册事项并不包含全部1～3 类变 更，可能只包含II 类、III 类变更。
五、补充申请中涉及生物等效性研究问题的考虑
从目前调研和掌握的FDA、EMEA、TGA对补充申请技术要求文件分 析，FDA关于生物等效性研究的技术指导原则有：(1)Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug 89
Products General Considerations (Revised) ;(2)Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations (I) ;(3)Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Imediate Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System
(I);(4)Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action。其中对口服速释固 体制剂豁免生物等效性研究形成了明确结论，但对其他制剂不明确。 EMEA对补充申请生物等效性研究主要依据Note for Guidance on The Investigation of Bioavailability and Bioequivalence。其
中，对生物等效性研究需要考虑的原料药性质、生物学性质等因素， 发生变更后生物等效性研究等进行了阐述，但也未完全明确各类豁免 的具体要求。
TGA 对补充申请的注册管理体系是在EMEA 的基础上根据本国国 情进行了修改。关于生物等效性研究的技术指导原则有(1)附录8 第 N3Justification as to why data on bioavailability are not required. (2) 附录11 Policy on when to request bioavailability data (or Justification as to why data on bioavailability are