中，新产地是否符合相当于GMP的条件，或新产地是否通过药品主管 当局检查，是将产地变更划分为II类或III类变更的最重要的前提条 件，而从技术上，II类、III类变更的不同主要在于III类变更可能生 产环节有微小调整，可能杂质情况不完全一致，出现新杂质。我们最 初的结构是参照国外技术+管理两类前提条件去划分II类和III类变 更的。
但是，经认真深入的讨论，发现这一分类方法存在明显问题。 上述指导原则是针对国外原料药生产厂或制剂生产厂规定的，供他们 107
根据新产地GMP情况来提出不同的补充申请注册。但是，作为进口药 品，药品的原料药产地变更实际上已在国外获得批准，并经使用原料 药的药品生产厂所在国家或地区药品主管当局批准，这是国外公司提 出该补充申请的“必须的条件”，而不是划分补充申请II类、III类的 前提条件，无论II类、III类变更均需提供这些证明文件（也就是说 指南不能超越法规的允许范畴）。因此，我们在前言部分明确提出这 一要求（也就是设定条件），并在II类及III类变更前提条件中加以强 调。
2 关于稳定性实验的问题
关于原料药的II类变更稳定性实验，FDA、EMEA和TGA均无要求， 而对于III类变更，需要进行一定的稳定性实验。 【附录一】药物溶出、释放比较研究基本方法 1 关于本文结构的问题
TGA、FDA、EMEA 均对溶出/释放比较研究有较明确的规定，但相 比之下，TGA 与EMEA 只泛泛提出一个基本原则，对注册申请人指导 性不强，实际操作中仍会有问题。但FDA 相对来说对各种情况有分类 和较详细的说明，有较强的实用性。考虑到国内口服固体制剂申报比 例较高，制订可操作性和实用性的方法是国内实际情况的需要，因此， 重点参考了FDA 有关技术要求。
为减少注册申请人的重复和不必要的实验工作，FDA 从生物药剂 学体系对药物进行了分类，不同类药物需要进行的溶出度比较实验工 作不一致，有繁有简，但均基于科学的角度提出相应的研究工作的要 求。考虑到药物溶解性测定与渗透性测定这些理念在国内的普及和理 解程度，在本文中我们只在附注中概要性的作了说明，给注册申请人 108
一些基本认识和了解，具体参照本文参考文献中列出的FDA 等指导原 则进行。
即使如此，考虑到仍存在渗透性无法确定的情况，建议此类情况 比较多种PH 介质中溶出情况，按1.2 项或1.3 项进行。 2 关于每批样品测试需采用的剂量单位个数的问题
目前检索到的FDA、TGA、EMEA关于口服固体制剂变更的指导原则 中，均明确规定需采用12个剂量单位（如片剂12片，或12粒胶囊）进 行。这样可以获得较多的实验数据，可能在后期进行统计学处理和比 较时，比较研究的可靠程度才能提高。而国内溶出度检查目前一般每 批只测试6个样品，但溶出度检查与变更后研究工作不尽相同。变更
后溶出度比较研究一方面是保证产品质量的一致性，溶出比较研究也 是保证体内吸收和生物利用度一致的基础，因此，建议采纳国外技术 指导原则要求，统一采纳12个剂量单位进行研究。 【附录二】免除人体生物等效性研究的一般考虑 1 关于本文的结构及定位
本附录主要阐述免除生物等效性研究的一般性考虑和基本原则。 尽管EMEZ、TGA、FDA 均有相关的技术指导原则可以参考，但由于目 前国内整体研发水平和理论水平与国外的差异，要想详细阐述清楚这 个问题，不是一个附录可以作到的事情，而是需要数个详细的技术指 导原则来支撑。因此，我们只计划阐述基本原则和基本考虑。
目前FDA、EMEA均明确可以提出免除BE有两类情况，一是基本不需 要考虑进行BE研究的一些制剂，另一种是给予生物药剂学分类法提出 的免除BE的情况。本文主体结构参照此制定，用一个章节阐述了一般 可以考虑免除生物等效性研究的情况。在下一个章节，原则性地概要 阐述了生物药剂学分类法体系中两类可能免除BE的情况，供注册申请 109
人参考。考虑到规格变更的特殊性，增加了规格变更章节。 尽管本文只提出了一些基本原则，但考虑到国内申报现状，我们 仍在结尾处明确此项工作最终决定权在审评部门。 2 本文详细列出参考文献，供注册申请人及审评部门参考。 十四、著者
化学药品补充申请技术指导原则课题研究组