not required). (3) 附录15 Biopharmaceutical Studies. 这些原 则对豁免BE 提出了一些原则性的意见，但不够全面。
从目前已掌握的技术资料，对进行BE 研究或豁免BE 研究一般性 原则有了基本认识，但要形成全面的、系统的指导原则尚有难度。 对补充申请指导原则而言，什么情况下需要考虑进行生物等效性 研究，什么情况下可以考虑提出豁免是一个完整的技术指导原则无法 90
回避的问题。
通过我们的调研，可以发现国外对此问题已经形成了一般性原则 和认识，但也未达到全面和系统的水平。其原因可能与补充申请注册 现象太过繁杂有关。此外，国外形成的上述基本认识是基于其多年形 成的对药物渗透性、体内外相关等研究成果的积累和认识，而国内此 方面基础研究工作太过单薄。因此，针对国内现阶段研发水平，及现 有的基础理论体系而言，不宜单独制订豁免生物等效性研究的技术要 求，且该技术要求的负面影响可能超过其正面指导意义。 课题研究核心组对此问题进行了认真讨论，形成如下意见： （1）本指导原则中对于需要考虑进行生物等效性研究的变更， 应在各类变更项下技术要求中明确提出。
（2）本指导原则中保留注册申请人在某些特定情况下，可以提 出豁免生物等效性研究。但是，免除生物等效性研究工作的主体不是 技术评价部门（这正是目前的现状），而是提出申请的注册申请人自 身。注册申请人根据药物特点，从技术方面准备充分的资料和实验数 据，提出免除生物等效性研究的技术依据。为此，在前述的附录中增 加“免除生物等效性研究的一般考虑”，指导注册申请人如何从药物 特性、剂型特点、药动学特点等方面去分析和提出依据。 （3）课题组建议在本指导原则相关章节明确，注册申请人尽管 可以在认为依据充分的条件下提出免除生物等效性研究的申请（此类 申请一律归入III 类变更进行审评）。但管理部门在审评后，保留要 求注册申请人进行生物等效性研究的权利，即该豁免申请评价后审评 部门可能认为依据不充分，而要求注册申请人进行生物等效性研究。 六、正文中各变更项下需要重点说明或需要讨论的问题 第三项—变更原料药生产工艺 91
药品注册管理办法的附件四中，将原料药制备工艺的变更列入 需申报的范围，但是，由于涉及到工艺的变更非常多，而有些变更不 太可能影响到产品的质量，所以本指导原则根据各种变更对质量影响 程度的大小分为三类。一类变更一般不会对质量产生影响，二、三类 变更可能会对质量产生影响，需通过一系列研究加以证明。其中第三 类变更包括的范围较广，变更的情况也多种多样，很难再进一步细分， 对申报资料的要求也仅从大的方面进行要求。
关于前提条件的设定。考虑到最后一步反应的变更可能对终产 品的结构、质量及稳定性造成较大的影响，故在第二、三类变更中， 将工艺的变更是否涉及该步反应作为判断变更大小的一个前提条件。 并且美国的指导原则中明确规定最后一步反应仅限于形成共价键的
反应，成盐等反应不包括在内。
国外的指导原则中还对原料药的生产规模、设备的变更提出了 相应的要求，考虑到我国的在药品的上市申请中尚未对此类情况进行 明确的要求，也就是变更前的情况就不清楚，很难在此指导原则中对 此类变更提出新的要求，因此，本指导原则不列入这类变更。 对于在原路线的基础上，通过外购中间体而缩短合成路线的变 更，在国外一般作为二类变更进行管理。但考虑到此类变更在国内比 较多，监管的力度与手段都不够，很难了解该外购中间体的制备工艺 是否仍不变，其质控是否完全，故经过讨论建议将此种变更归入第三 类变更，以严格控制。
第四项—变更药品处方中已有药用要求的辅料 1 关于此部分结构确定的问题
FDA 关于处方变更的技术指导原则主要集中在口服固体制剂及半 固体制剂，有详细的变更分类及各类研究工作研究，但未涵盖大部分 92
剂型，不全面，也未提出各类变更的普遍性的研究工作的基本思路。 EMEA 对Type IA、Type IB 类变更均有详细的分类及明确的前提 条件和技术要求，但有很多变更是国内基本没有注册或很少注册的， 缺乏实用性。此外，关于对药品有显著影响的III 类变更没有可参考 的技术研究要求。
TGA 的指导原则总体上实用性强，按照三类变更进行了明确划分， 对I、II 类变更提出了较明确的注册现象、前提条件及研究工作技术 要求。对III 类变更则指出了技术研究的基本内容和基本思路，有较 好的参考价值。
因此，本章节重点以TGA 相关技术指导原则为主体，并吸收了FDA、 EMEA 相关技术要求，进行充实和完善。 2 关于稳定性实验的问题
总体上，EMEA、FDA、TGA 对微小的变更在注册时不需要再进行稳 定性考察，如FDA 对level 1 的变更（获准变更后对1 批样品进行长 期留样考察，在annual report 中报告）。EMEA 对Type IA 类变更， TGA 对non-assessable changes 变更均不再要求进行稳定性实验。 因此，对于I 类处方变更建议不要求进行稳定性考察。 对II 类变更需要进行一定的稳定性实验。TGA 对
self-assessable changes 在申请批准时可不提供稳定性实验资料， 但要求注册申请人保证在产品获准变更后按照有关规定进行规范的 稳定性实验，并要求注册申请人承诺如果实验中发现指标不符合规 定，立即召回产品，并及时通知TGA。当然，TGA 也会视变更对药品 影响大小决定是否在申请变更时要求提交稳定性实验资料。FDA 则要 求注册时提交1 批产品3 个月加速实验资料，在annual report 中报 告1 批样品长期留样实验结果。EMEA 则要求至少采用2 批中试或生 93
产规模产品进行稳定性实验，在注册时应提交3 个月加速实验资料， 且保证后续稳定性实验将继续进行下去，一旦实验中发现指标不符合 规定，立即通知EMEA。通过对三方面进行综合比较，发现国外的技
术要求是建立在其特有药品注册监管体系下的。而国内注册管理监管 体系与国外不同，不可能完全照搬。课题研究组经讨论，从科学性角 度一致认为变更后产品应采用生产规模的，并在GMP 车间生产的，但 对批次要求第一稿时未形成定论。课题组讨论认为，变更后样品稳定 性实验与申请上市注册还是存在差异的。产品申请上市时对药物的性 质及产品的稳定性情况尚无全面的认识，而上市后产品变更是在对药 物性质及稳定性有较充分了解的基础上进行的。杭州会议课题研究组 中企业代表的意见为：可采用1-3 批产品，而不必均采用3 批产品， 但批规模必须是生产规模或GMP 车间生产的样品，而对于变更较大或 结果提示产品不稳定的，应增加批次和延长稳定性考察时间。此条修 改意见在后期征求意见时能够得到大家的回馈。 3 关于比较性研究方法
变更前后各类制剂如何进行比较性研究，EMEA 没有明确的技术要 求。我们主要参照了TGA 及FDA 的有关基本思想和技术研究思路。FDA 对comparative study 有基本的指导思想，EMEA 对于各类剂型则未 提出较具体的技术要求。相比之下，TGA 对几大类制剂提出了比较性 研究的较具体的研究思路和重点考察项目，有较强的实用性。 关于比较性研究样品批次的问题，TGA建议申报注册时采用变更 前3批生产规模样品与变更后至少1批中试或生产规模样品进行比较， 而获准注册后注册申请人对后续生产的2批样品继续进行比较性研 究，一旦发现差异，立即通知TGA。只有当处方变更涉及一种以上辅 料，建议采用2批样品进行（validation studies should include 94
pilot plant scale or full-scale production batches containing at least the upper and lower amounts of the excipient it is intended to vary Where it is intended to vary more than one excipient, more than two batches should be selected for testing. These should be chosen so as to represent the likely extremes of finished product properties）主要目的是2批样品应可以代表
辅料用量变更的高、低的极端情况。EMEA对此问题没有明确的要求。 而FDA口服固体制剂变更中未规定溶出或释放比较实验批数，推测是 只比较一批，但要求每个时间点测定12个样品的数值，进行统计学分 析。
课题研究组经讨论，从科学性角度一致认为变更后产品应采用生 产规模的，并在GMP 车间生产的，但对批次要求第一稿时未形成定论。 杭州会议课题研究组中企业代表的意见为采用变更前3 批生产规模 产品与变更后1 批产品进行比较。如果严格限定比较性研究样品规模 为生产规模或GMP 车间生产的样品，则1 批样品的比较结果基本可以 反映变更对产品的影响，同时，还有三批产品检验报告书作为支持， 一般可以说明问题。此条修改意见在后期征求意见时能够得到大家的 回馈。
4 对于各类剂型全面性的问题
处方变更涉及各类制剂，剂型的全面性和代表性是需要考虑的问 题。但是，根据目前掌握的TGA、EMEA、FDA 的有关技术指导原则和
技术要求，比较明确的还是口服固体制剂。FDA 对口服固体制剂及半 固体非无菌制剂的I、II、III 类变更的注册现象、前提条件和技术 要求有明确的规定，但其他制剂无可参考之处。相比之下，EMEA、TGA 采用的变更分类体系有其优点，对明确公认的，及研究确认的属于较 95
小的变更的I、II 类变更的注册现象及前提条件给予了明确界定，而 对于其他各类剂型的变更均归入III 类变更，提出基本研究思路和基 本要求。我们基本参照EMEA、TGA 的思想来处理各类剂型处方变更问 题，各类剂型的已有明确的注册现象的变更分别归入I、II 类变更项 下，而对注射液等无菌制剂归入III 类变更处理。 5 关于生物等效性研究的问题
III 类变更对药品有较显著的影响，可能影响药品的质量、安全 性及有效性，需要进行全面的研究工作和综合评价。除质量比较研究 工作外，需考虑进行生物等效性研究。当然，有一些明确的剂型和明 确的情况是可以免除BE 实验的，还有一些变更一般需要进行BE 研究， 但在一些特定条件下可以考虑免除BE 实验。我们对此问题提出两种 处理方法。对于一些明确的剂型和明确可以免除BE 的变更现象（如 I、II 类较小的变更），我们在具体技术研究工作中不要求进行BE 实 验；对于一些需要严格审评的制剂（如注射液），其变更一般归入III 类变更，但其中多数情况下可以免除BE 实验，我们在正文中列出了 一些国外指导原则已明确的可以免除BE 的制剂及其限定条件。由于 注射液等制剂处方中辅料变更可能存在安全性的担忧，我们在指导原 则中除BE 实验外提出了进行临床验证。
对于那些一般需要进行BE 研究，但在特定条件下可以申请免除 的，我们在附录二进行阐述，明确注册申请人需要准备的实验及文献 资料，同时指出经审评后可能仍要求注册申请人进行BE 实验。 第五项—变更药品生产工艺 1 关于本部分定位的说明
本章节主要涉及药品生产工艺的变更，包括药品生产设备、生产 工艺及生产过程质量控制方法和限度的改变。这些变更不但涉及到一 96
些具体的研究验证工作，还涉及到药品生产过程的监管。 我们只是结合国外有关生产工艺变更的技术要求，根据变更对药 品的影响程度进行分类，从技术角度阐述各类变更需要进行的研究验 证工作。但是，国内药品生产监管体系与国外是不同的，而我们对国 内药品生产监管的现状和特点全貌的把握又有限，可能我们从技术角 度提出的有些问题与现实中药品生产监管部门的认识或反映不一致。 因此，此部分也希望在上网后能够得到相应的回馈。 2 关于本部分结构的确定
FDA 关于口服固体制剂及半固体制剂生产工艺变更有详细的变更 分类及各类研究工作研究，对其他制剂生产工艺变更现象也有具体列 举和阐述，但除口服固体制剂及半固体制剂外，其他制剂研究工作应 如何进行，没有说明，也未提出各类变更的普遍性的研究工作的基本 思路。但FDA 对无菌制剂生产工艺变更进行了较详细的分类，有参考
价值。
EMEA 对Type IA、Type IB 类变更均有详细的分类及明确的前提 条件和技术要求，但涉及药品生产工艺变更只有1-2 项，且未明确变 更的具体注册现象，前提条件泛泛说“药品质量、安全性、有效性保 持一致”，这样指导性不强，注册申请人实际申报工作中可操作性差。 此外，关于对药品有显著影响的III 类变更没有可参考的技术研究要 求。
TGA 的指导原则总体上实用性强，按照三类变更进行了明确划分， 对I、II 类变更提出了较明确的注册现象、前提条件及研究工作技术 要求。对III 类变更则指出了技术研究的基本内容和基本思路，有较 好的参考价值。
因此，本章节重点以TGA、FDA 相关技术指导原则为主体，并吸 97
收了EMEA 相关技术要求，进行充实和完善。 3 关于稳定性实验的问题
FDA、EMEA、TGA 有关技术指导原则调研情况和分析，课题组和课 题研究组讨论过程及处理意见详见“第四项—变更药品处方中已有药 用要求的辅料”第2 条内容。 4 关于比较性研究方法
FDA、EMEA、TGA 有关技术指导原则调研情况和分析，课题组和课 题研究组讨论过程及处理意见详见“第四项—变更药品处方中已有药 用要求的辅料”第3 条内容。 5 对于各类剂型全面性的问题
FDA、EMEA、TGA 有关技术指导原则调研情况和分析，课题组和课 题研究组讨论过程及处理意见详见“第四项—变更药品处方中已有药 用要求的辅料”第4 条内容。 6 关于生物等效性研究的问题
III 类变更对药品有较显著的影响，可能影响药品的质量、安全 性及有效性，需要进行全面的研究工作和综合评价。除质量比较研究 工作外，需考虑进行生物等效性研究。对于一些明确的剂型和明确的 情况是可以免除BE 实验的，已在处方变更章节进行了阐述。 对于那些一般需要进行BE研究，但在特定条件下可以申请免除 的，我们在附录二进行阐述，明确注册申请人需要准备的实验及文献 资料，同时指出经审评后可能仍要求注册申请人进行BE实验。 对于口服固体制剂生产工艺III类变更，未检索到EMEA技术要求， 而TGA与FDA指导思想是不一致的。FDA认为生产工艺变更属于Level3 的需要进行BE研究，无论是普通制剂，还是口服缓释、控释、肠溶制 剂要求一致。但是，TGA在技术要求总则中明确认为，药品生产工艺 98
变更在质量研究工作基本可以判定其药物溶出、释放行为没有改变， 一般不要求进行BE研究，但对于缓释、控释制剂，TGA可能会根据生 产工艺变更和影响程度要求注册申请人要求进行BE研究。综合分析， 我们认为TGA的思路体现了不同制剂特性的区别，且考虑到口服固体 制剂生产工艺变更注册现象较常见，只要处方未发生大的变化，仅工