6 血液透析液或腹透析液 7 维生素类制剂，消化酶类制剂
三、普通口服固体制剂免除生物等效性研究的一般考虑 口服固体制剂给药后体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解、溶出 及药物在胃肠道的渗透性等方面，基于这一过程中药物溶解、溶出的 重要性，体外药物溶出行为某些情况下可能预测药物的体内吸收行 为，例如在已明确的体内外相关的情况下。药物的水溶解性、药物对 肠壁的渗透性、制剂溶出的快慢和药代动力学特性是此项研究工作中 需要重点关注的问题，其中溶解性、渗透性、溶出快慢的界定可参照 相关技术指导原则进行。 69
对属于高溶解性/高渗透性的药物，药物体内吸收的限速步骤主 要是胃排空速率。如果药物在制剂中快速溶出，其溶出速度同胃排空 速率相比要快时，药物体内吸收速度与程度不会依赖于胃排空过程， 这种情况下，只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，此类情况下 处方、工艺等变更可通过对药品变更前后药物溶出曲线进行比较，如 果溶出行为相似，一般可以考虑免除生物等效性研究申请。 对属于低溶解性/高渗透性的药物，药物的溶出过程可能是体内 吸收的限速步骤，可能建立明确的体内外相关关系。此类情况下，如 果药物已有明确的体内外相关，也可考虑免除生物等效性研究。关于 免除生物等效性研究需要进行或准备的资料，可参照相关技术指导原 则进行。而对于高溶解性/低渗透性的药物，建立明确的体内外相关 关系是比较困难的。
四、普通口服固体制剂变更规格生物等效性研究的一般考虑 对于III类变更规格情况，需根据药物的药代动力学特点及变更 前后处方、制备工艺的一致性等方面综合考虑。对于变更前后处方中 辅料种类、用量、辅料/原料药比例、制备工艺等与变更前产品一致 的，或原料药/辅料比例变化在本指导原则II类变更允许的范围内， 药物释放机制一致，如果在临床治疗剂量范围内药物药代动力学呈线 性关系，一般认为可以通过体外药物溶出/或释放行为比较预测变更 规格产品的体内行为。
在上述各项研究工作的基础上，建议注册申请人结合药品处方、 生产工艺等具体变更情况和程度，对变更对药品质量、安全性、有效 70
性影响进行综合分析，对免除生物等效性研究的依据进行全面阐述。 需要注意的是，即使按照上述一般性考虑提出申请，或提供相关 资料免除生物等效性研究，但可能存在因资料不够翔实和充分，不能 充分支持拟申请变更的情况。这种情况下，仍需要进行生物等效性研 究。
附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 氨茶碱 卡马西平 盐酸克林霉素 盐酸可乐定
可乐定透皮贴剂 左甲状腺素钠 地高辛 环孢素A 双羟丙茶碱 磷酸丙吡胺 炔雌醇/孕酮制剂 硫酸胍乙啶
甲磺酸异他林吸入气雾剂 硫酸异丙肾上腺素 碳酸锂 71 米诺地尔 胆茶碱 苯妥因钠 硫酸哌唑嗪 扑米酮 盐酸普鲁卡因胺 硫酸奎尼丁 茶碱 丙戊酸 divalproex 钠 华法令钠
注：上述药物如无特别标明，一般指口服给药制剂。 五、其他
17、《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》 18、《化学药物制剂研究的基本技术指导原则》
19、“关于加强药品规格和包装规格管理的通知”。食药监注函（2004） 91 号。
20、“关于药品改变规格有效期及已有国家标准品种有效期确定的会 议纪要”，药品审评中心，2003 年7 月。 75
十三、化学药物补充申请技术指导原则起草说明
国内以往没有发布过关于化学药品补充申请的有关指导原则。由 于本指导原则内容较多，为便于读者理解和参加讨论，本起草说明分 为两个部分。第一部分，第二稿的总体说明。第二部分，起草过程和 各章节的具体说明。
第一部分——第二稿的总体说明
按照中心《药物研究技术指导原则起草和修订规范》的要求和 2004 年度指导原则起草工作计划，《化学药补充申请技术指导原则》 （第二稿）起草修订工作已基本完成。现分别从第一稿起草过程、第 一稿起草中的关键问题、第二稿讨论形成的过程三个方面，对第二稿 起草工作进行总体说明。 一、第一稿起草过程
本指导原则起草是基于目前补充申请注册数量快速增长和补充 申请注册工作的实际需求，通过对各类补充申请注册现象进行全面和 系统的分析，选择目前注册发生率高、注册申请人最关注的9 项变更， 作为本次起草的主要内容。
在对FDA、EMEA、TGA 三个有代表性国家/地区的药品管理当局制 定的补充申请注册技术性要求进行了较为系统和深入的调研的基础 上，借鉴国外对补充申请事项分类管理的核心内容及评价体系，根据 国内新药研发与生产的实际情况，及国内药品注册管理体系，确定了 补充申请技术分类体系的基本框架。 76
为使《化学药补充申请技术指导原则》起草工作顺利进行，课题 组首先成立了核心小组，负责制定《化学药补充申请技术指导原则大 纲》及《化学药补充申请技术指导原则起草工作方案》。“大纲”主要 明确起草工作的核心思想、基本框架结构、技术分类体系及起草工作 中重点问题的处理；大纲制订过程中就其结构框架、分类等问题与中 心药学、医学评价组进行了积极沟通和交流，保证了本指导原则起草 工作按照统一的思路和工作方法进行，保证了起草工作的整体性和一 致性。《化学药补充申请技术指导原则》工作方案明确了起草工作各 阶段主要任务和实施办法、截止时间，从组织管理上保证了起草工作 质量，规范了工作程序。
指导原则（初稿）2004 年8 月提交中心有关部门进行审核，9 月 陆续收到审核意见。总体上，各审核部门认为本指导原则涵盖了目前 国内补充申请的主要形式，并对变更分类做了规定，其指导思想符合 目前国情的需要，全文结构合理，框架清晰。同时，提出一些具体问 题。课题组对提出的具体问题及建议进行了认真讨论和分析，提出处 理意见。
课题组在对《化学药补充申请技术指导原则》（第一稿）进行全 面审核后，2004 年9 月底提交中心进行第二稿审核及后续工作。 二、第一稿起草中的关键问题 1、补充申请客观需求的无限性
补充申请注册数量近年来有快速增长，补充申请的注册现象也是 多种多样，作为国内第一个补充申请技术指导原则，起草工作首先面 77
对的现实工作中是对补充申请的无限需求。而指导原则注册事项的选 择是有限的，需要符合现行药品注册管理法规的要求。《药品注册管 理办法》附件四中涉及补充申请注册事项共计25 项，如果指导原则 注册事项对照附件4 逐条阐述，将不可避免地存在管理内容和技术内 容相互交错和涉及行政方面的事权划分的问题，用技术指导原则去阐 释显然是不合适的。如果对所有药学、医学补充申请注册事项进行阐 述，不但显得繁杂、无重点，而且在某些领域将遇到实施上的“真空”。 因此，指导原则应涵盖国内注册工作中主要的补充申请注册事项，而 非面面俱到。 2、主观理解的多样性
补充申请技术指导原则中项目如何设定才合理，研发者、生产者、
审评部门、注册管理部门、检验部门从不同角度给出的答案均不相同。 中心内部起草初期讨论时也曾建议增加药品获准上市前还有一些特 殊的补充申请，如一类新药的I 期、II 期临床申请，减免临床研究 申请，免药代动力学研究申请，获准临床研究后变更处方及工艺申请 等。这些在国内现行注册管理体系下发生的注册现象严格意义上不属 于补充申请的范畴，而属于IND 管理的范畴，研究工作的与新药研发 是一致的，研究思路和技术要求也与真正意义的变更有差异。因此， 指导原则定位在药品上市后发生的注册现象。 3、补充申请技术分类设定的必要性
通过对FDA、EMEA、TGA 三个有代表性国家/地区的药品管理当局 制定的补充申请注册技术性要求进行较为系统和深入的调研，发现三 78
个注册当局尽管对补充申请事项分类体系形式上不尽相同，但其共同 之处是根据变更对药品质量、安全性、有效性影响程度的不同，对变 更进行分类管理，分别提出相应技术要求。这也是国外补充申请注册 管理和技术评价的核心内容。本指导原则借鉴了技术分类体系，并根 据国内新药研发与生产的实际情况，及国内药品注册管理体系，确定 了补充申请技术分类体系的基本框架。总体上，补充申请注册事项分 为三类：第一类为微小变更，对产品底品质不产生影响。第二类为中 度变更，须通过相应的研究验证工作证明对产品的品种没有产生影 响。第三类为较大变更，须通过系列的研究验证工作证明对产品的品 种没有产生负面影响。
另外，技术指导原则主要用于指导研发。而补充申请技术指导原 则有其自身特点，除指导注册申请人研究工作外，如何使其实现优化 管理的目的是需要予以考虑的。或者换而言之前述补充申请技术分类 的设定具有两重目的，目的之一是指导研发，目的之二是优化管理。 三、课题研究组讨论会（第二稿的形成）
课题研究组成员由专家（16 名）、研发单位代表（8 名）、省局注 册处代表（9 名）及中心课题组成员组成。课题研究组的讨论会于2004 年12 月3～6 日在杭州召开。讨论会上，课题组首先介绍了本指导原 则的起草思路和整体框架。其后对各章节分别进行了认真、细致构的 讨论。会议实现了以下目的： 1、客观需求和主观理解得到统一
课题研究组成员经讨论，认为补充申请技术指导原则应定位于药 79
品上市后发生的各类变更，指导原则应符合药品注册管理法规的要 求，并涵盖国内注册中需着力控制的补充申请注册事项。课题组成员 认为现补充申请九项变更基本涵盖了注册工作中常见的和受关注的 补充申请事项，有较强的代表性和实际指导作用。 2、指导原则的框架和技术分类得到肯定
课题研究组成员对指导原则结构框架给予了认可，对补充申请技 术分类的科学性给予了肯定，认为补充申请按I、II、III 类变更进 行技术分类科学合理，便于注册申请人掌握和对研究工作的自我评 估。各具体变更项下的前提条件设置有科学基础，实际工作中有一定
可操作性，基本是准确的。各类变更提出的研究工作要求考虑了国内 研发和生产的实际情况，具有较强的可操作性和指导作用。 同时，会议还对文中的一些关键问题进行了深入的研讨，课题研 究组的成员对其中的许多内容给予了建设性的意见。会议对一些共性 问题，比如稳定性研究样品批次等取得了初步的共识。 3、本稿后期需要进一步关注的问题
如前述及，本指导原则应最大程度地实现指导研发和优化管理地 双重目的。为便于讨论，课题研究组在第二稿的讨论会上将技术问题 与管理问题首先加以剥离，重点讨论指导原则框架和技术分类的科学 性。但是，补充申请必然会涉及管理方面的问题，特别是在分类设定 后如何进一步优化管理。这是下一步工作中需要认真研究的问题之 一。在此我们列举课题研究组讨论会上的一个实例。国内某大型（集 团）医药企业拥有近千个生产批文。目前的指导原则对于指导企业针 80
对涉及处方、工艺、标准等方面的变更进行研究验证具有很好的指导 意义。但是，如果不能及时就不同分类的变更设定相应的管理策略的 话，即便微小的变更也需按照审批后方能实施的方式处理的话，会使 补充申请的量剧增，造成企业效益和社会管理效益的双重浪费。因此， 无论是课题组还是课题研究组均希望在本稿上网后多多听取社会方 面关于此问题的建议。
第二部分——起草过程和各章节的具体说明 一、起草背景和思路
药品上市后持证人根据其后续进行的研发工作、临床使用信息以 及商业等其它方面的考虑向药品监管机构提出相应的申请，一般称之 为补充申请。我国《药品注册管理办法》（以下简称“办法”）第七条 对此有明确的定义。补充申请是药品注册工作中一类十分重要的注册 行为。近来，国内化学药品补充申请的申报比率不断增加，亟需在注 册管理法规的框架下制定相应的指导原则，以规范和指导各种补充申 请的研究工作，提高此类注册事项的工作效率。
欧美等国药品管理法规也均对补充申请有其各自的定义。同时，
还发布有相应的补充申请技术指导原则。在调研FDA、EMEA、TGA三个 有代表性国家/地区的药品管理当局所制定的有关补充申请指导原则 中发现如下三个特点：第一，各类补充申请注册事项的设定是根据本 国或本地区的药品研发的具体情况和注册管理的需要来决定的。在具 体的申请事项设定方面有很大的不同。第二，这些国家和地区均对补 充申请事项以不同的前提条件加以限制、进行分类。在制定前提（限 制）条件上，主要考虑补充申请的变更事项是否对药品品质会产生潜 81
在的影响，多分为以下几类：第一类申请对药品品质基本无影响。第 二类可能存在较小影响。第三类可能存在较大影响。第三，对各种补 充申请事项在不同分类下（或者不同分类下补充申请的具体事项）所 要进行的研究工作有具体的要求。
通过调研分析，课题组认为对补充申请事项的设定要根据我国药 品研发和注册管理的实际情况，根据法规要求予以设定，在注册事项