艺有III类变更，建议参照TGA的思路，对于非治疗指数窄和非水难溶 性药物的口服普通固体制剂，生产工艺III类变更一般不需要进行BE 研究。
第六项—变更药品规格
1、关于本部分结构方面的说明：
药品规格变更FDA，EMEA 和TGA 一般按新药品注册进行管理，因 此，没有相应的技术指导原则作为参考。因为在法规中，仿制药厂申 报的产品其规格不能与原研厂不同。原研厂申报新的规格一般需要相 应的临床资料。故此类申请一般按照新申请处理。本文对规格变更的 分类及相关技术要求主要针对国内现阶段补充申请中规格变更的实 际情况，按照2004 年7 月22 日和8 月10 日两次课题研究组讨论结 果确定，并融入了食药监注函（2004）91 号“关于加强药品规格和 包装规格管理的通知”的有关技术要求。
课题研究组经讨论，认为部分包装规格的变更会引起药品规格的 改变，故将包装规格的变更纳入此指导原则。I 类变更只涉及药品包 装规格的变更，也与《药品注册管理办法》及其附件四对包装规格变 更的管理按备案处理是吻合的。根据杭州“指导原则课题研究组”讨 论的结果，对本部分名称进行了修改：由于本章内容包括了变更包装 规格，故将名称由“变更药品规格”修改为“变更药品规格和包装规 格”。 99
II 类药品规格变更主要是普通制剂的处方中辅料/主药比例一 致，或即使不一致，但辅料用量变化幅度较小，在处方II 类变更允 许范围内。因此，I、II 类变更一般不需要考虑进行生物等效性等生 物学研究工作。我们将特殊制剂及缓释、控释制剂变更规格归入III 类变更，因为其规格变更可能较复杂，对药品影响较大，可能需要进 行生物学研究工作。
对于II 类变更中不同变更情况稳定性研究的要求，按照2003 年 7 月中心“关于药品改变规格有效期及已有国家标准品种有效期确定 的会议纪要”确定。III 类变更一般按照新药稳定性实验要求进行研 究，但是，对于新增规格与原规格处方辅料/主药比例一致或非常相 似的，可按照II 类变更要求进行。
关于新增规格问题中心课题组成员进行了多次讨论：本章变更规 格的前提条件是“应在其临床使用的用法用量范围内，变更药品规格 不得改变药品原批准的用法用量或者适用人群，规格变更一般不得大 于单次用药的最高剂量，或对成人用药来说不得小于成人单次用药的 最低剂量”。在以上范围内增加国内已有的药品规格属于II 类变更； 将变更国内没有，国外已有的药品规格列入III 类变更，因为有些国 外已有的规格，因为人种差异，可能并不适合中国人，需进行相关的 安全性和临床研究，属于较大影响的变更。在以上分类体系中，国内 外没有的规格变更（包括在说明书用法用量、适用人群范围内的和超 出此范围的规格变更）不属于此指导原则的范围，应按照新申请进行 研究申报，对遏制各种无意义的规格变更申请有好处。提交上网征求 意见。
第七项—变更原料药及药品注册标准 1 关于药品标准变更与质量控制的关系 100
药品标准变更有多种情况，III类变更中提到的放宽药品标准中 检查限度或删除部分检查项目等变更在审评工作中也会遇到。这类变 更可能给人感觉是药品质量降低了，即可能存在“标准放宽=质量下 降”的认识。但实际上，我们在本指导原则中阐述的药品注册标准变 更的基本要求是药品内在质量不得降低，即无论注册变更如何变更， 应不引起产品质量控制水平的降低，注册标准变更应对产品质量保证 不会产生负面影响。
为充分阐述这一观点，我们参考了ICH有关标准控制与过程控制 的理论思想，在总体考虑部分首先阐明注册标准是保证原料药和药品 质量和产品一致性的全程控制的一部分，但不是唯一部分。原料药 和药品的质量是由其研发过程、生产过程的控制、GMP控制、生产工 艺验证，及贯穿于产品研发和生产中质量标准控制等综合决定的。对 于放宽注册标准限度，或删除部分检测项目等变更，可能对产品质量 保证产生影响，需进行全面的研究，根据生产过程控制、GMP控制、 生产工艺验证等全程控制情况全面综合分析和评价标准变更对产品 质量，及安全性和有效性的影响。无论注册标准发生何种变更，产品 质量仍应得到有效保证。 2 关于总体结构和框架的确定
FDA、EMEA 和TGA 对注册标准的变更各自有着不同的分类和要求。 总体上，EMEA 的分类和要求过于笼统，参考价值不大；而FDA 仅罗 列了标准三类变更的具体情况和例子，对各类变更研究工作应如何进 行，研究工作的基本思路和基本原则没有阐述。相比之下，TGA 的指 导原则提出了各类变更的具体情况和前提条件，及研究工作的基本要 求，有较强的实用性和参考价值。本指导原则主要参考TGA 的指导原 则构建框架，并结合7 月22 日和8 月10 日两次课题组讨论精神以及 101
12 月5 日指导原则杭州会议讨论精神进行了修订。依据注册标准变 更情况与产品质量控制的关系程度，将变更分为使药品质量控制更加 严格的变更，及形式上放宽或降低药品标准的变更（如删除检测项目 或放宽限度等）。前者为II 类变更，后者为III 类变更。除II 类变 更之外的注册标准变更属于III 类变更，或即使属于II 类变更，但 不满足前提条件的，也属于III 类变更。 3.关于具体项目内容的说明 3.1 关于通用名变更
由于药品通用名变更涉及药品管理问题，比较敏感和复杂，根据 杭州会议讨论结果不列入本文中。 3.2 关于无菌检查等安全性检查项目变更
TGA 指导原则属于自我评估的B 类变更（相当于本指导原则的II 类变更）中收载了无菌检查方法变更。但无菌、热原（或细菌内毒素）、 异常毒性、降压物质、微生物限度等检查项目都在药典附录予以收载， 历经多年，一般情况下不得变更。只有供试品的取用方法、稀释溶剂
或溶液制备方法等不适合具体制剂的实际情况时，可作适当变动。考 虑到这类变更不常发生，且此类变更对产品质量影响重大，经课题组 讨论认识不宜明确提倡，故本文删去此部分内容。 3.3 关于辅料标准变更
TGA 指导原则还收载了辅料注册标准的变更。考虑到我国的实际 情况，实际工作中辅料注册标准变更很少发生，因此，建议本文暂不 单列。如遇到此种情况，可参考原料药或制剂相关要求执行。 3.4 关于近红外（NIR）鉴别
尽管药品的近红外（NIR）鉴别在我国目前尚未推广和普及，但 课题组讨论认为，从药物研发技术发展的角度考虑，补充申请中可能 102
会涉及此类变更，建议本文收载，明确其技术要求。 第八项—变更产品有效期及/或储存条件
变更产品有效期及/或储存条件在补充申请注册中较为常见。此 类变更如何分类，FDA 没有明确的规定，EMEA 也只明确了产品有效期 及/或储存条件Type IA、IB 类变更情况，而TGA 则对有效期及储存 条件变更的分类、技术要求等有较完整和系统的规定，实用性和参考 性较强。总体上，TGA 将严格储存条件，缩短有效期等可以更好地保 证产品质量，或不可能对产品质量产生负面影响的变更归入II 类变 更，其余变更按III 类变更处理。本指导原则主要参照TGA 的分类和 管理体系，对各类变更提出相应的技术要求。考虑到产品有效期和储 存条件是保证产品质量的重要方面，不得随意更改，因此，此类变更 无I 类变更情况。
考虑到国内外注册管理体系的差异，国外产品上市时有效期并不 完全按照长期留样样品实际时间确定，而可能长于实际时间，但注册 申请人获准注册后会根据继续进行的生产样品稳定性实验结果修订 产品有效期及贮存条件，如缩短有效期，但此时质量标准各项目是符 合规定的，即药品生产、贮存中未发现质量不合格等意外问题。而缩 短有效期如涉及生产中质量问题，则不是简单的缩短有效期的问题， 因其质量改变可能引发安全性问题，严重时应停止该药品生产。因此， 本文将II 类变更中缩短有效期增加了前提条件限制，即变更不是因 生产中出现不良事件，或稳定性实验中出现问题而引发的。 第九项—变更药品的包装材料和容器 1 关于本部分结构和内容
药品的包装系统通常包括直接接触药品的包装材料/容器，外包 装，以及可能含有的给药装置、器具（如药勺，吸入装置等）或其他 103
附属物（如药棉，干燥剂等），国外对于以上组成的改变均归入包装 材料和包装容器的变更范围内。
目前，《药品注册管理办法》附件四只明确了变更直接接触药品 的包装材料和容器需要SFDA 批准，对其它包装材料的变更没有明确。 通过我们对国外有关补充申请注册体系及技术要求的分析，其他包装 材料的变更实际上对药品质量、安全性也会产生不同程度的影响。因 此，本文定位在药品包装材料和容器的变更，包括了内包装、外包装
及附属物等变更情况，从技术角度阐述不同变更的影响及需要进行的 研究工作。
由于国内外对原料药管理体系的差异，在EMEA 和TGA 的指导原 则中，均未提及原料药包装材料和容器变更情况，FDA 指导原则中仅 涉及到无菌原料药包装容器大小、形状发生改变的情况。考虑到国内 对原料药的管理和审批体系，我们在本文中增加了对原料药包装材料 和容器变更的要求。
本文起草工作中特别注意对国内现有的包装材料和容器情况进 行了调研，以使本指导原则适应国内生产及实际情况的需要。我们主 要收集了包装材料国家标准等参考资料，围绕国内现有的包装材料情 况，参照国外相关变更技术原则制订了本文的相关技术要求。这些具 体变更情况及研究工作要求可根据包装材料国家标准制定工作的进 程予以补充完善。
包装材料/容器检测方法的变更或质量标准的变更不纳入本指导 原则的范围内。 2 关于稳定性实验的问题
关于Ⅱ、Ⅲ类变更稳定性实验应如何要求，在FDA 及TGA 的指导 原则中，对此问题要求不是很具体，一般允许注册申请人在变更后对 104
变更后产品稳定性情况进行考察，在年度报告中提交有关结果；一旦 发现不符合质量标准的情况，立即通知主管当局。因此，主要由注册 申请人承担责任。在EMEA 指导原则“ STABILITY TESTING FOR
APPLICATIONS FOR VARIATIONS TO A MARKETING AUTHORISATION”中， 提及“一般情况下，在获准变更后，需继续进行稳定性研究直至覆盖 产品的有效期，每年需提交稳定性的年度报告，一旦稳定性研究出现 考察结果超出质量标准的范围，需立即通知当局”。但是，国内与国 外药品注册法规体系及监管体系不一致，尤其在药品生产监管等方面 差距较大，不能完全照搬国外的要求。目前对稳定性实验的要求是考 虑到此类变更对药品影响程度提出的建议。对此问题建议后续阶段进 行讨论。
第十项—变更进口药品的产地 1 关于该类变更的适用范围
本指导原则在起草初期希望能形成一个国内、国外原料药产地变
更均适用的技术要求。我们按照这一指导思想对FDA、TGA、EMEA有关 技术指导原则进行了梳理，发现他们对变更产地补充申请的管理体系 中，新产地是否符合GMP条件，是否按照GMP要求生产，是将产地变更 划分为II类或III类变更的最重要的前提条件，而从技术上，II类、 III类变更的不同主要在于III类变更可能生产环节有微小调整，可能 杂质情况不完全一致，出现新杂质。这也充分体现了加强过程控制这 一理念，对国内药品管理是有积极借鉴意义的。我们最初的结构是参 照国外技术+管理两类前提条件去划分II类和III类变更的。 但是，经认真深入的讨论，发现这一分类方法存在明显问题。 上述指导原则是针对药品生产厂规定的，供他们根据新产地GMP情况 来提出不同的补充申请注册。但是，作为进口药品，产地变更实际上
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获得药品生产厂所在国家或地区药品主管当局批准，这是国外公司提 出该补充申请的“必须的条件”，而不是划分补充申请II类、III类的 前提条件，无论II类、III类变更均需提供这些证明文件。因此，我 们在前言部分明确提出这一要求，并在II类及III类变更前提条件中 加以强调。
鉴于上述原因，本指导原则也明确只适用于进口药品变更产地。 此外，本章节未将I类变更列入，这是因为TGA和欧盟的指导原则 中均未提到药品产地变更中有I类变更的情况。虽然FDA将非直接包装 地点改变归为I类，考虑到此类情况在国内不太常见，因此暂时只写 后两类的要求。 2 关于稳定性实验的问题
关于药品产地II 类变更的稳定性实验问题，FDA、EMEA 和TGA 要求不完全一致。
FDA：对于Level2 变更，口服普通制剂及半固体制剂只在annual report 中报告1 批样品长期留样实验结果。对缓释、控释、肠溶制 剂，要求提供1 批产品3 个月加速实验资料，在annual report 中报 告1 批样品长期留样实验结果。 EMEA：无明确要求。
TGA：对self-assessable changes 在申请批准时一般可不提供
稳定性实验资料。但要求注册申请人保证在产品获准变更后按照有关 规定进行规范的稳定性实验，
通过对三方面进行综合比较，考虑到此类变更对药品影响程度， 我们统一了这方面的要求。
3 关于III类变更生物等效性研究的问题
TGA规定无论普通制剂，还是任何给药途径的缓释、控释制剂， 106
只要体外药物溶出/释放行为基本一致，一般不再要求进行生物等效 性研究。
FDA对口服缓控释、肠溶制剂产地III类变更要求进行生物等效性 试验，而普通口服固体制剂则不需要，分析原因可能与缓释、控释制 剂生产难度和质控难度大，即使变更产地处方、工艺、标准一致，但 变更产地通过体外工作仍无法保证其变更前后体内吸收的一致性，因 此，需要进行BE实验。
未检索到EMEA对变更产地的要求。
综合分析各种处理方法，结合目前我们审评中掌握的尺度，建议 采纳FDA的管理体系，对全身系统给药的缓释、控释制剂，建议进行 生物等效性研究。
第十一项—变更进口药品生产所用原料药产地以及变更单独进 口的原料药的产地
1 关于该类变更的的适用范围
本指导原则在起草初期希望能形成一个国内、国外原料药产地变
更均适用的技术要求。我们按照这一指导思想对FDA、TGA、EMEA有关 技术指导原则进行了梳理，发现他们对变更产地补充申请的管理体系