2、 硫酸化物:十二烷基硫酸钠、叶桂醇硫酸钠, 乳化性强, 3、磺酸化物:十二烷基苯磺酸钠等,广泛应用的洗涤剂 (二)、阳离子表面活性剂:季铵化合物 新洁尔灭等 (三)、两性离子表面活性剂:
1、天然的两性离子型表面活性剂：卵磷脂:对热敏感,60℃以上变为褐色,易水解,制备注射用乳剂及脂质体。，属甜菜碱型
2、合成的两性离子型表面活性剂：氨基酸型 Tego MHG (四)、非离子型表面活性剂:
1、脂肪酸山梨坦:失水山梨醇脂肪酸酯,司盘Span,酸碱酶易水解,HLB1.8-3.8 W/O型 2、聚山梨酯:聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯,吐温(Tween),粘稠状黄色液体,对热稳定,
增溶作用不受PH影响,是常用的增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。 O/W 型 3、聚氧乙烯脂肪酸酯:卖泽Myrij ,较强水溶性,O/W 型。
4、聚氧乙烯脂肪醇醚:苄泽Brij ,较强亲水性质,O/W 型。 平平加
5、聚氧乙烯--聚氧丙烯共聚物:泊洛沙姆Poloxamer,普朗尼克Pluronic, 三、表面活性剂的特性:
1、 形成胶束:临界胶束浓度CMC:表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度。 2、 亲水亲油平衡值HLB:表面活性分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力。
HLB 3--6:W/O型 HLB 8--18:O/W 型 HLB 7--9:润湿剂 HLB 13-18:增溶剂
3、增溶作用 增溶:表面活性剂在水中达到CMC后,一些水不溶性或微粒性药物在胶束溶液中的溶解度可显著增加,形成透明胶体溶液,这种现象称增溶。 离子型表面活性剂特征值Krafft 点:离子型表面活性剂在溶液中随温度升高溶解度增加,超过某一温度时溶解度急剧增大,这一温度称Krafft 点。
非离子型表面活性剂(聚氧乙烯型):当温度上升到一定程度,聚氧乙烯链发生脱水和收缩,使增溶空间减小,增溶能力下降,表面活性剂析出,溶液混浊,这一现象称起昙。这一温度称浊点或昙点。吐温类有,泊洛沙姆观察不到。 四、表面活性剂的生物学性质:
1、 表面活性剂对药物吸收的影响:增加或减少
2、 表面活性剂与蛋白质的相互作用:使蛋白质变性 3、 表面活性剂的毒性:阳>阴>非 吐温20>60>40>80
4、 表面活性剂的刺激性:十二烷基硫酸钠产生损害,5、 吐温类小。
五、表面活性剂应用:增溶、乳化剂、润湿剂、助悬剂、起泡剂和消泡剂、去污剂、消毒剂或杀菌剂。
第十一章 药物制剂的稳定性
一、概述: 药物制剂稳定性:是指药物制剂从制备到使用期间保持稳定的程度。 二、制剂中药物的化学降解途径:水解和氧化 三、影响因素及稳定化方法:
(一)、制剂因素 : 1、PH值 2、广义酸碱催化 3、溶剂 4、离子强度 5、表面活性剂 6、处方中辅料
(二)、环境因素: 1、温度 2、湿度和水分 3、光线 4、
空气中的氧
5、金属离子 6、包装材料 (三)、药物制剂稳定化的其他方法: 1、 改进药物剂型或生产工艺:
(1)、制成固体剂型 (2)、制成微囊或包合物 (3)、采用直接压片或包衣工艺
2、 制成难溶性盐
四、药物稳定性试验方法: 1、影响因素试验 :适于原料药考察,一批。 ≤5mm 疏松≤10mm 高温、高湿、强光试验
2、加速试验:原料药与药物制剂:三批 预测药物稳定性,为申报临床研究和申报生产提供资料
3、长期试验:原料药与药物制剂:三批 制定药物的稳定性提供依据。
6个月数据用于新药申报临床研究,12个月申报生产。 前三个主用于新药申报
4、经典恒温法:对药物水溶液的预测有一定的参考价值。 5、简便法:特别对固体药物的稳定性试验更方便。 第十二章 药物制剂新技术 第一节 包合技术 一、包合技术:指一种分子被包合嵌于另一种分子的空穴结构内,形成包合物的技术。主分子（包合物）客分子（药物）
能否稳形成及是否稳定:取决于主、客分子的立体结构和二者极性。 包合物的稳定性:取决于两组分间的范德化力。 是物理过程,不是化学过程。 二、包合材料:
(一)、环糊精CD:β-CD水中溶解度最小,毒性很低。 (二)、环糊精衍生物:
1、水溶性环糊精衍生物:甲基、羟丙基、葡萄糖衍生物。
G-β-CD常用,使难溶性药物溶解度增大,促进药物吸收,还作注射剂包合材料。 2、疏水性环糊精衍物物:乙基-β-CD,降低水溶性药物的溶解性,达到缓释作用。
三、包合作用的特点:
1、 药物与环糊精组成的包合作用:通常是单分子包合物,2、 摩尔比是1:1 。 3、 包合时对药物的要求:原子数大于5(稠环小于5),4、 相对分子质量100―400,5、 溶解度小于10g/L,6、
熔点低于250℃。无机药物大多不宜用CD包合。 7、 药物的极性与缔合作用影响包合作用: 4、包合作用具竟争性
四、常用包合技术:1、饱合水溶液法(重结晶法、共沉淀法) 2、研磨法 3、冷冻干燥法 4、喷雾干燥法 第二节 固体分散技术 一、固体分散技术:是固体分散在固体中的新技术,通常是一种难溶性药物以分子,胶态、微晶或无定型状态,分散在另一种水溶性、或难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体系。
二、载体材料:吸收速率取决于溶出速率,溶出速率取决于载体材料的特性。
(一)、水溶性载体材料:
1、聚乙二醇PEG: 4000、6000 2、聚维酮PVP 3、表面活性剂 4、有机酸类 5、糖类和醇类:半乳糖、甘露醇 (二)、难溶性载体材料:
1、 纤维素类:EC 2、聚丙烯酸树酯类:Eudragit E、RL、RS 3、其他:胆固醇等
(三)、肠溶性载体材料: 1、纤维素类:CAP、HPMCP、CMEC(羧甲乙基纤维素) 2、聚丙烯酸树酯类 三、常用的固体分散技术:
1、熔融法:关键是迅速冷却,适于对热稳定的药物。
2、溶剂法:共沉淀法,适于对热不稳定或易挥发的药物。
3、溶剂-熔融法:适于液态药物,只适于剂量小于50mg的药物。
4、溶剂-喷雾(冷冻)干燥法:适于易分解或氧化,对热不稳定的药物。 5、研磨法
四、固体分散体的类型:1、简单低共熔混合物:药物以微晶形式分散在载体中。 2、固态溶液 :以分子状态分散
3、共沉淀物:非结晶型无定型物,又称玻璃态固熔体。 五、固体分散体的速效与缓释原理:
(一)、速效原理:1、分散状态影响药物溶出速率:分子分散>无定型>微晶
2、载体材料对药物溶出的促进作用:可润湿性、高度分散性、对药物抑晶性
(二)、缓释原理:采用疏水或脂质类载体材料具有缓释作用。 第三节 微型包囊技术 一、概述:
微囊化:利用天然或合成的高分子材料(囊材)作囊膜壁壳,将固态或液态(囊芯物)包成药库型微囊。
微球:药物溶解或分散在基质中。 都属微米级
1、 天然高分子囊材:明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳多糖
2、 半合成高分子囊材:羧甲基纤维素钠CMC-Na、CAP、EC、MC、HPMC 3、 合成高分子囊材:聚丙烯酸树酯、PVA、可降解聚酯类:PLA、PGA 二、微囊化方法:
(一)、物理化学法(相分离法):形成新相析出。四步:囊芯物分散、囊材加入、囊材沉积、囊材固化
1、单凝聚法:加入凝聚剂降低溶解度 凝聚剂:60% Na2SO4 固化剂:37%甲醛
凝聚系统:明胶-水-硫酸钠 水性介质中成囊,要求药物难溶于水
2、复凝聚法:带相反电荷的囊材作复合囊材凝聚成囊。明胶-阿拉伯胶 适于难溶性药物微囊化
3、溶剂-非溶剂法:加入一种对囊材不溶的非溶剂,引起相分离。 4、改变温度法:不加凝聚剂,控制温度。
5、液中干燥法(溶剂挥发法):除去分散相挥发性溶剂
(二)、物理机械法:1、喷雾干燥法 :喷入惰性热气流 2、喷雾凝结法:分散于熔融囊材中
3、空气悬浮法:流化床包衣法 4、多孔离心法 5、锅包衣法
(三)、化学法:不加凝聚剂 1、界面缩聚法 2、辐射交联法 三、微囊的质量评价:微囊中药物含量测定:一般用溶剂提取法。 第十三章 缓释、控释制剂 第一节 概述
缓释制剂:指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效的目的的制剂。 一级
控释制剂:指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放,使血药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。包括控制释药的速度、方向、时间,靶向,透皮制剂都是。
第二节 缓释、控释制剂释药原理和方法
一、溶出原理:减少药物溶解度,降低药物的溶出速率。 1、制成溶解度小的盐或酯 2、与高分子化合物生成难溶性盐 3、控制粒子大小
4、将药物包藏于溶蚀性骨架中 5、将药物包藏于亲水性高分子骨架中 二、扩散原理:药物释放以扩散作用为主有以下几种: 1、 水不2、 溶性膜材包衣的制剂,3、 零级释放。 4、 包衣膜中含有部分水溶性聚合物,5、 接近零级。 6、 水不7、 溶性骨架片:符合Higuchi方程
缓控释方法: 1、增加粘度 2、包衣 3、制成微囊 4、制成不溶性骨架片剂
5、制成植入剂 6、制成药树脂 7、制成乳剂 三、溶蚀与扩散、溶出结合
四、渗透压原理:渗透泵型片剂的释药速率与PH无关,在胃中与在肠中的释药速率相等。接近零级 五、离子交换作用
第三节 缓释、控释制剂的设计
一、影响口服缓释、控释制剂设计的因素:
(一)、理化性质:1、剂量:一般05.-1.0g 2、Pka、解离度和水溶性 3、分配系数 4、稳定性
(二)、生物因素:1、生物半衰期:1-12h 2、吸收 3、代谢 二、缓释、控释制剂的设计:
(一)、药物的选择: 2-8h为宜
(二)、设计要求:1、生物利用度:胃与小肠 12h,大肠24h 2、峰浓度与谷浓度
(三)、缓控释剂辅料:阻滞剂、骨架材料、增粘剂 第四节 缓释、控释制剂的处方和制备工艺 一、骨架型缓、控释制剂:
(一)、骨架片的处方与工艺:1、凝胶骨架片 2、蜡质类骨架片 3、不溶性骨架片
(二)、缓、控释颗粒(微囊)压制片
(三)、胃内滞留片 (四)、生物粘附片 (五)、骨架型小丸
二、膜控型缓释、控释制剂:1、微孔膜包衣片 2、膜控释小片 3、肠溶膜控释片 4、膜控释小丸
三、渗透泵片:由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂组成。 四、植入剂
第五节 缓释、控释制剂体内、体外评价
一、体外释放度试验:1、溶出度试验 2、释放度试验 二、体内生物利用度研究
三个取样点:第一个:0.5-2.h,30%以下,有无突释; 第二个:4-6h,50% 第三个:7-10h 75%
第十四章 经皮吸收制剂 第一节 概述
经皮吸收制剂TDDS、TTS:指由皮肤吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度的制剂。
分四类:1、膜控释型:零级
2、粘胶分散型:按浓度梯度制备,可恒定释放
3、骨架扩散型:均匀分散或溶解在骨架中 符合Higuchi方程 4、微贮库型:具膜控和骨架型特点 符合零级或Higuchi方程 第二节 经皮吸收制剂的设计
一、皮肤的基本生理构造:分子质量大,水溶性药物较难吸收。 二、影响药物经皮吸收的生理因素:
1、皮肤的水合作用 2、角质层的厚度 3、皮肤条件 4、皮肤的结合作用 三、TDDS设计的剂型因素:
1、药物剂量:10-15mg 2、分子大小及溶解度:>600难透过角质层 水、油中溶解度大且接近 3、PH与pKa 4、TDDS中药物的浓度:是依赖于浓度的被动扩散
四、渗透促进剂在TDDS中的应用: 1、 表面活性剂:月桂醇硫酸钠SLS
2、 二甲基亚砜及类似物:二甲基亚砜DMSO、癸基甲基亚砜DCMS 3、 氮酮类化合物:月桂氮 酮Azone,4、 国内批准应用
5、 醇类化合物:乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇 单独不6、 佳,7、 合用 8、 其他:挥发油如按叶油、薄荷油,9、 氨基酸 ,10、 尿素
五、经皮吸收制剂研究用仪器:1、渗透扩散池 2、扩散液和接收液 3、皮肤样品
第三节 经皮吸收制剂的制备
一、膜材的加工方法:涂膜法、热熔法
膜材的改性:溶蚀法、拉伸法、核辐射法 膜材的复合成型:涂布和干燥、复合 二、常用材料:
(一)、膜聚合物和骨架聚合物:乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA、聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯
(二)、压敏胶:聚异丁烯类、丙烯酸类和硅橡胶压敏胶
(三)、其他材料:1、背衬材料 2、防粘材料 3、药库材料:水凝胶,卡波末,各种压敏胶骨架膜材 三、TDDS的质量控制: