译者：张克
译者单位：解放军第四二一医院感染内科 翻译起始时间：2017-4-25，7:12 翻译结束时间：2017-5-4，16:00
EASL在线颁布时间：2017年3月23日
EASL 2017 乙肝病毒感染处置的临床实践指南
欧洲肝病协会
EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection
European Association for the Study of the Liver
目录
概要...............................................................................................................................................................................4 前言...............................................................................................................................................................................4 背景...............................................................................................................................................................................4 流行病学及公共卫生负担 .............................................................................................................................................. 4 病毒学及免疫病理学 ...................................................................................................................................................... 4
病毒生活周期 .............................................................................................................................................................. 4
HBV的遗传变异性 ...................................................................................................................................................... 5
免疫病理学 .................................................................................................................................................................. 5
自然史及慢性状态的新命名 .......................................................................................................................................... 5
进展至肝硬化及HCC的相关因素 .............................................................................................................................. 6
慢性HBV 感染患者的初始评估 ..................................................................................................................................... 6 方法学 ...........................................................................................................................................................................6 指南...............................................................................................................................................................................7 治疗目标 .......................................................................................................................................................................... 7 治疗终点 .......................................................................................................................................................................... 7
推荐意见 ...................................................................................................................................................................... 7
治疗指征 .......................................................................................................................................................................... 8
推荐意见 ...................................................................................................................................................................... 8
未接受治疗患者的监测 .................................................................................................................................................. 8
推荐意见 ...................................................................................................................................................................... 8
治疗策略 .......................................................................................................................................................................... 9
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治疗应答的定义 .............................................................................................................................................................. 9
病毒学应答 .................................................................................................................................................................. 9
HBeAg阳性血清学应答 .............................................................................................................................................. 9 HBsAg的血清学应答 .................................................................................................................................................. 9
生化学应答 ................................................................................................................................................................ 10 组织学应答 ................................................................................................................................................................ 10
核苷类似物治疗未经治疗的慢性乙肝患者................................................................................................................. 10
有效性 ........................................................................................................................................................................ 10
ETV，TDF，TAF治疗患者的监测 ............................................................................................................................. 10
核苷类似物治疗的长期结局 .................................................................................................................................... 11 核苷类似物停药 ........................................................................................................................................................ 12 核苷类似物治疗失败患者的处置 ............................................................................................................................ 13 抗病毒药物耐药的处置 ............................................................................................................................................ 13
PEGIFNA单药治疗慢性乙肝患者 ................................................................................................................................... 13
有效性 ........................................................................................................................................................................ 13
PegIFNa治疗患者的监测 .......................................................................................................................................... 14 PegIFNa应答的预测因素及停药规则 ...................................................................................................................... 14 PegIFNa的安全性 ...................................................................................................................................................... 15 PegIFNa治疗后的长期结局 ...................................................................................................................................... 15 慢性乙肝患者的联合治疗 ............................................................................................................................................ 16 NA+NA ........................................................................................................................................................................ 16 NA+PegIFNa ................................................................................................................................................................ 17 失代偿期肝硬化患者的治疗 ........................................................................................................................................ 17
推荐意见 .................................................................................................................................................................... 17
肝移植术后，预防HBV复发 ....................................................................................................................................... 18
推荐意见 .................................................................................................................................................................... 18
HBV感染特殊人群的治疗 ............................................................................................................................................ 18
合并HIV感染 ............................................................................................................................................................ 18 合并HDV感染 ........................................................................................................................................................... 19 合并HCV感染 ........................................................................................................................................................... 19 急性乙肝 .................................................................................................................................................................... 20 儿童 ............................................................................................................................................................................ 20 医务工作者 ................................................................................................................................................................ 21 妊娠 ............................................................................................................................................................................ 21 接受免疫抑制或者化疗患者 .................................................................................................................................... 22 透析及肾移植患者 .................................................................................................................................................... 23 肝外表现 .................................................................................................................................................................... 24
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HBV感染的新型标志物 .............................................................................................................................................. 24 未来治疗观点 ............................................................................................................................................................. 25 HBV的未来治疗观点 .................................................................................................................................................... 25 HDV的未来治疗 ............................................................................................................................................................ 25 未解决的问题及未满足的需求 .................................................................................................................................... 25 利益冲突 ..................................................................................................................................................................... 25 致谢............................................................................................................................................................................. 26 参考文献（略） ......................................................................................................................................................... 26 图1：慢性HBV感染患者的自然史及评估（基于HBV及肝脏疾病标志物） ......................................................... 27 表1：证据水平及推荐意见(来自于GRADE系统) ..................................................................................................... 28 图2：慢性HBV处置流程 .......................................................................................................................................... 29 表2：目前慢性乙肝治疗的主要概念及特征 ............................................................................................................. 30 图3：核苷类似物治疗的累积耐药率 ........................................................................................................................ 31 表3：HBEAG阳性慢性乙肝患者，抗病毒治疗1年后的6个月随访结果 ............................................................... 32 表4：HBEAG阴性慢性乙肝患者，抗病毒治疗1年后的6个月随访结果 ............................................................... 33 表5：ETV或者TAF（优于TDF）的治疗指征*.......................................................................................................... 34 表6：HBV变异耐药株的常见交叉耐药数据 ............................................................................................................. 35 表7：核苷类似物耐药患者的处置 ............................................................................................................................ 36 图4：HBEAG阳性及阴性患者，接受PEGIFNA治疗12周及24周的停药规则 ...................................................... 37
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概要
乙肝病毒（HBV）感染仍然是全球公共卫生健康问题，但是已经出现了流行病学变化，主要是以下几种因素所致：疫苗接种策略及移民。本指南更新了最新的推荐意见，是处置HBV感染的最佳策略。慢性HBV感染可以分为5期：(I) HBeAg-阳性慢性感染；(II) HBeAg-阳性慢性肝炎；(III) HBeAg-阴性慢性感染；(IV) HBeAg-阴性慢性肝炎；(V)HBsAg-阴性期。所有慢性HBV感染患者将增加进展至肝硬化及肝细胞癌的风险，这主要依赖于宿主及病毒因素。治疗的主要目标是：通过预防疾病进展，提高生存率，改善生活质量，从而预防HCC的发生。长期抑制HBV复制是目前治疗策略的主要终点，而HBsAg消失是理想的治疗终点。典型治疗指征包括：HBV DNA>2000 IU/mL，ALT升高，和/或至少组织学中等病变；而肝硬化患者，则只要HBV DNA可检出，就需要采取治疗。其它的治疗指征包括：妊娠期高病毒载量母亲，预防母婴垂直传播；接受免疫抑制剂或者化疗患者，预防HBV再激活。长期给予强力、高耐药屏障的核苷（酸）类似物，如：恩替卡韦，富马酸替诺福韦二吡呋酯，艾拉酚胺替诺福韦酯，这是代表性药物。对于中等程度慢性肝炎患者，也可考虑给予聚乙二醇干扰素α治疗。并不常规推荐联合治疗。所有治疗及未治疗患者均应定期监测，目的是监测治疗应答及依从性，疾病进展风险，以及是否出现并发症。治疗慢性乙肝患者时，HCC仍然是关心的主要问题。需要特别关注几种特殊人群的HBV感染。未来的治疗策略是“治愈”疾病，以及发现新的生物学标志物。 前言
HBV感染仍然是重要的全球公共卫生问题，发病率及病死率较高1–3。自2011年准备，2012年颁布的EASL临床实践指南以来，已经出现了HBV感染的发病机制及处置的新数据1。本指南的目的是：更新HBV感染最佳处置的推荐意见。为了保证指南尤其是参考文献在合理的长度，因此，参考文献仅纳入了2012年之后出版的文献，读者可在2012年出版的指南中发现较老的支持文献1。指南不可能完全阐明预防，包括疫苗接种问题。另外，尽管认知有所增加，但是还存在不确定领域，因此，临床医生，患者，公共卫生机构应根据今后出现的证据进行选择。 背景
流行病学及公共卫生负担
大约2.4亿人为慢性HBV表面抗原携带者，HBsAg阳性流行率地区差异性较大，可从低（<2%）至高（>8%）2~4
。在几个高流行国家，发病率呈现下降趋势，主要因为社会经济状态的改善，乙肝疫苗普种计划，也许采取了有效的抗病毒治疗5。但是，在欧洲几个低流行区（如：意大利，德国），人口流动及移民仍然是改变流行率及发病率的原因，主要原因是来自欧洲以外高HBsAg流行区的移民及难民6,7。即使普种疫苗，也不可能完全预防HBV感染的急性病例，尤其是高危人群8,9。HBV相关死亡的病例主要与肝硬化和/或肝细胞癌（HCC）相关，世界范围内，从1990年至2013年，死亡率增加了33%，2013年相关死亡病例>686,000例10。 病毒学及免疫病理学 病毒生活周期
人HBV属于嗜肝病毒科家族，为小的、有包膜、主要嗜肝DNA病毒。在宿主体内，病毒复制及包装仅在肝细胞内进行，通过细胞分泌途径，非细胞裂解机制释放病毒。病毒基因组结构非常紧凑。小(3.2 kb)，部分双链，松散环状（rc）DNA形成4个开放读码框，编码7种蛋白：HBeAg (HBV e 抗原，分泌二聚蛋白)，HBcAg(HBV核心抗原，病毒壳体蛋白)，HBV Pol/RT (多聚酶，逆转录酶活性)，PreS1/PreS2/HBsAg (大、中、及小表面包膜糖蛋白)，HBx (HBV x抗原，初始感染时，需要调节转录)11,12。病毒摄入至肝细胞内，HBV核壳转运至细胞核内，释放rcDNA基因组。在核质内，rcDNA转变为共价、闭合。双链DNA(cccDNA)，通过组蛋白包装，形成游离结构。之后作为转录模板，通过翻译形成各种不同的病毒蛋白13。在病毒衣壳内，除了编码壳蛋白及病毒聚合酶，前基因组RNA逆转录为新的rcDNA。在细胞质内，DNA再循环进入细胞核，维持cccDNA池；也可通过内质网包装，分泌11。除了形成完整感染病毒颗粒（直径42纳米）外，感染的肝细胞生成大量的无基因组、非感染的、球星或者丝状例子（22nm）亚病毒颗粒11。病毒基因组可随机整合至宿主基因组；这并不是病毒复制所需，但是，这是参与肝细胞改造的重要机制14。
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HBV的遗传变异性
由于逆转录酶缺乏校正活性，因此，经常出现病毒基因组突变。在感染患者体内，这将导致不同病毒属的共存，也称之为病毒准种，这依赖于宿主环境的压力进化。病毒、肝细胞、免疫应答或者抗病毒治疗之间的相互作用，认为是驱动HBV突变的诱因，这些突变株具有逃避免疫应答或者抗病毒治疗的能力。通过基因组核苷酸差异性分析，可分为9个基因型（A~I），以及几种亚型12,15。 免疫病理学
对于急性HBV感染，固有免疫及获得性免疫是充分、及时的。通过诱导大量获得性T细胞反应，通过溶解细胞及独立抗病毒效应（表达抗病毒细胞因子），以及诱导B细胞产生中和抗体（防止病毒在体内传播），从而清除病毒16,17。感染细胞的死亡导致ccDNA的稀释。
当急性感染变为慢性感染时，则出现进展性HBV特异性T细胞功能受损。慢性HBV感染可逐渐通过明确的疾病阶段，这强烈与年龄相关。已经观察到：儿童及青少年慢性HBV感染具有的免疫谱集，与年长者相比，前者免疫功能更弱，这对“免疫耐受期”提出挑战16。几项研究表明：病毒特异性及总T细胞功能紊乱（多种调节机制），导致HBV持续感染；但是，对于临床表型（或者感染的临床分期），则没有明确的T细胞免疫标记16,17。在中国人群中，通过宿主基因组的相关研究发现：8p21.3的INTS10基因与易于持续HBV感染相关，通过IRF3活化，导致机会性清除HBV，之后表达抗病毒干扰素，这明确提出固有免疫在病毒清除中的作用18。
自然史及慢性状态的新命名
慢性HBV感染是一个动态过程，反映了HBV复制与宿主免疫应答之间的相互作用，并非所有慢性HBV感染均存在慢性肝炎（CHB）。慢性HBV感染自然史简要分为5期，考虑的因素包括：HBeAg，HBV DNA，转氨酶(ALT)，肝脏炎症的存在或缺失（图1）。新命名主要基于慢性化的2个主要特点：感染vs肝炎。但是，尽管这种命名可以描述大多数患者，单次测定HBV复制标志物，以及疾病活动标志物，并不能允许立即将患者分入其中的一期。完整评估后，需要连续监测血清HBeAg，HBV DNA及ALT，一些患者可能分入不确定灰色区，需要个体化处置。慢性HBV感染分期并非一定序贯分期：
1期：HBeAg-阳性慢性HBV感染，既往称之为“免疫耐受期”；特征是：血清HBeAg阳性，HBV DNA非常高，ALT持续在正常范围内（根据传统阈值，正常值上限[ULN]大约为40IU/mL）1。肝脏轻微或者无炎症坏死，或者无纤维化，高度的HBV DNA整合和克隆肝细胞增殖，提示可能在感染的早期阶段，肝癌发生已经在进行了1,19。此期更常见于围产期感染的人群，这与保持HBV特异性T细胞功能相关，此期可至年轻成人期20
。此期的HBeAg自发转阴率非常低。这些患者具有较高的传染性（因为存在较高的HBV DNA水平）。 2期：HBeAg-阳性慢性肝炎，特征是：血清中存在HBeAg，高水平HBV DNA，以及ALT升高。肝脏存在中等或者严重坏死炎症，加速进展至纤维化1。此期可发生于第一期的几年之后，若为成人期感染，则此期更常见，和/或更快出现此期。此期结局变化性较大。多数患者可以获得HBeAg血清学转换，HBV DNA抑制，并且进入HBeAg-阴性感染期。其他不能控制HBV的患者，进展至HBeAg-阴性慢乙肝。
3期： HBeAg-阴性慢性HBV感染，既往称之为“非活动携带者”期，特征是：血清出现anti-HBe，HBV DNA不可测，或者较低(<2,000 IU/ml)，ALT正常（根据传统阈值，ULN~40IU/L）。此期的一些患者，HBV DNA水平可能会>2,000 IU/L(通常为<20,000 IU/ml)，并伴ALT持续正常，仅有轻微的肝脏坏死性炎症，较低纤维化。如果一直维持此期，则这些患者具有较低进展至肝硬化或者HCC的风险，但是可以进展至慢性乙肝，通常为HBeAg-阴性患者1。每年可出现HBsAg消失和/或血清学转换，转换率为1~3%/年1。通常情况下，此类患者具有较低的HBsAg水平(<1,000 IU/ml)21。
4期：HBeAg-阴性慢性肝炎，特征是：血清中缺乏HBeAg，通常可检出anti-HBe，血清HBV DNA水平持续或者顿挫性中~高水平（通常低于HBeAg阳性患者），同时ALT顿挫或者持续升高。肝活检表明：坏死性炎症及纤维化1。多数患者出现HBV突变，主要是C区和/或核心启动子区域突变，这妨碍或消除了HBeAg表达。此期与较低的自发疾病缓解率相关1。
5期：HBsAg-阴性期，特征是：血清中HBsAg阴性，及anti-HBc阳性，伴或者不伴可检出anti-HBs。此期称
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