IFNa或者PegIFNa治疗后，获得持续应答的绝大多数患者，至少随访5年，基本均能维持应答119。对于持续应答患者，则不会出现肝病进展，基线肝脏组织学也会出现改善1。PegIFNa治疗后，仍会出现HCC的情况，甚至是治疗后持续应答的患者，尤其是治疗前已经存在肝硬化的患者120。PegIFNa治疗对于HCC发病率的影响，在亚洲患者中，已经得到了清晰的阐述120，也许优于核苷类似物治疗121。另外，较老的队列研究（采用普通IFNa治疗）及系统性综述表明：采用IFNa治疗的患者，与未治疗相比，前者可降低HCC的发生率，此种效果在亚洲患者、停药后持续应答、和/或代偿期肝硬化患者中更加明显1,24。HBeAg-阳性及HBeAg-阴性慢性乙肝患者的队列研究表明：采用普通干扰素α治疗可改善长期结局，包括停药后持续应答患者的生存率1。尚不能获得PegIFNa治疗的生存性数据，但是，如果获得停药后持续应答，则可能会出现同样好的结局。治疗结束后，随访5年，持续应答者中，会逐渐增加HBsAg消失率，大约至509。 慢性乙肝患者的联合治疗 NA+NA 推荐意见 ? 不推荐初始联合两种高耐药屏障药物（ETV，TDF，TAF）(证据水平I，推荐意见等级1)。 ? 接受ETV或者TDF/TAF长期治疗期间，依从性好的患者，如果不能完全抑制HBV复制（达到平台期），则应转换为另外一种药物，或者考虑联合2种药物(证据水平III，推荐意见等级2)。 目前，仅存在少量研究，评估初始联合强力核苷类似物治疗慢性HBV感染的作用。一项大型前瞻性、多中心研究，纳入的为HBeAg-阳性及HBeAg-阴性慢性乙肝患者，随机接受ETV或者ETV+TDF122，治疗96周时，主要治疗终点(HBVDNA<50 IU/ml96)获得率分别为76%、83%(p = 0.088)。对于HBeAg-阳性患者的亚组分析，ETV/TDF联合治疗组获得了更高的HBV DNA抑制率（<50 IU/ml）(80% vs. 70%，p=0.046)，这完全因为HBeAg-阳性亚组人群基线HBV DNA水平≥108 IU/ml (79% vs. 62%)。但是，在HBeAg血清学转换率方面则没有差异。没有患者出现耐药，然而，ETV单药治疗组出现了更高的ALT复常率(82% vs. 69%)。在HBsAg动力学方面，联合治疗没有提供额外的价值123。
第二项双盲研究，HBeAg-阳性初治患者，较高HBV DNA水平，ALT正常，随机分为接受TDF、安慰剂、或者TDF+恩曲他滨，治疗192周124，在治疗192周时，单药治疗组、联合治疗组获得主要治疗终点（HBV DNA<69IU/mL）的几率分别为55% vs 76% (p = 0.016)。对于未达到主要治疗终点的患者，绝大多数HBV DNA复制处于低水平（<500IU/ml）。但是，HBeAg血清学转换率仅为5%(所有单药治疗组)，没有患者出现HBV耐药。
尽管上述两项研究显示：对于HBeAg阳性患者，基线较高病毒载量（HBV DNA>108IU/ml），NA联合治疗组可出现更高比例的HBV DNA完全抑制率，但是，观察到的治疗过程中HBV DNA水平及临床/血清学终点的差异性，还不足以推荐：对此类人群进行初始联合治疗。
采用强力核苷类似物（ETV，TDF，TAF）长期治疗过程中，不完全抑制HBV DNA复制的理想处置策略，目前还是一个争论的问题。这些患者中，多数继续采用同一药物治疗，可出现持续HBV DNA水平下降。一项大型前瞻性长期研究显示：这种策略安全、有效，而且并不与耐药相关1,125。截止目前，也存在并不令人信服的数据证实：HBV DNA<69IU/ml的患者，仍存在少量的残留病毒血症，这将对治疗过程中疾病进展或者HCC（无肝硬化）起到不良影响126。因此，对于接受强力核苷类似物单药治疗，HBV DNA低水平或者逐渐下降时，我们不推荐更改初始治疗策略。
但是，对于失代偿期肝硬化患者，如果没有获得病毒学应答（定义为HBV DNA<20IU/ml），将明显增加进展至HCC的风险(HR = 7.74；95% CI 1.34~44.78；p = 0.022)，但是，对于代偿期肝硬化患者，则没有出现此类现象(p = 0.749)127。
治疗期间，HBV DNA水平出现平台期，>69 IU/ml，但是<2,000 IU/ml，这种结果的长期结局，目前还不清楚。如上研究表明：联合治疗具有某些优势（抑制HBV DNA），因此，可以考虑此种策略，尤其推荐用于已经存在肝硬化的患者。最近的回顾性研究：采用ETV治疗（0.5mg，1/日），不完全HBV DNA应答，加用TDF治疗，结果显示：联合治疗与单药治疗相比，在病毒学抑制率及ALT复常率，联合治疗优于单药治
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疗（0.5mg或者1.0mg，1/日）128,129。转换为另外一种强力核苷类似物（如：从ETV转为TDF/TAF，或者相反），有时也可提高应答。 NA+PegIFNa 推荐意见
? 不推荐初始联合NA+PegIFNa(证据水平I，推荐意见等级1)。 ? 初治HBeAg-阳性患者，不推荐：PegIFNa治疗前，采用短期核苷类似物治疗(证据水平II，推荐意见等级1)。 ? 核苷类似物长期抑制病毒的慢性乙肝患者，不推荐加用PegIFNa或者转换为PegIFNa治疗(证据水平II，推荐意见等级1)。 初治及核苷类似物抑制慢性乙肝患者，已经存在NA+PegIFNa治疗的方案。对于初治患者，尚无大量证据表明：初始PegIFNa+NA优于PegIFNa或者NA单药治疗。既往的拉米夫定或者阿德福韦酯联合PegIFNa的研究表明：联合治疗并没有优势1,130。最近的随机、对照试验表明：PegIFNa+TDF，与PegIFNa及TDF单药治疗相比，治疗72周时，HBsAg消失率，联合治疗组较高，分别为9% vs. 3% vs. 0%，但是总体消失率较低，而且多数限于基因A型患者62,131。对于初治患者，也没有大量数据表明：治疗前短期应用核苷类似物治疗可以提高PegIFNa的持续应答率130,132,133。多中心ARES研究证实：接受ETV治疗24周，之后予PegIFNa治疗24周，与ETV单药相比，序贯治疗可以提高HBeAg，HBV DNA，HBsAg阴转率；但是缺乏PegIFNa单药治疗组134。
接受核苷类似物长期治疗的慢性乙肝患者，如果出现有效的病毒学缓解，也可使用“转换”或者“加用”PegIFNa的策略。对于HBeAg-阳性患者，2项最近的中国研究评估：长期接受有效核苷类似物治疗的患者，转换为PegIFNa治疗的安全性及有效性，PegIFNa治疗48周后，大约6%~20%的患者清除了HBsAg。基线HBsAg<1,500 IU/ml可预测血清学应答135,136。2项另外的亚洲研究评估加用PegIFNa治疗48周，是否优于长期核苷类似物治疗，纳入的为HBeAg-阳性患者137,138，联合治疗组，HBsAg下降率较优，但是并没有明显增加HBsAg消失率。
HBeAg-阴性慢性乙肝患者，接受核苷类似物治疗，来自欧洲的2项研究评估了加用PegIFNa治疗48周的有效性及安全性139,140。这2项研究证实：加用PegIFNa可促进HBsAg动力学变化，但是，仅有少量患者清除了HBsAg；基线治疗12周时的HBsAg水平可以预测HBsAg下降或者消失。尚无研究评估：接受核苷类似物长期治疗的HBeAg-阴性慢性乙肝患者，转换为PegIFNa单药治疗的有效性及安全性。
对于接受核苷类似物长期治疗的患者，由于所有关于“转换”或者“加用”PegIFNa治疗均会增加费用及不良反应，因此，对于采用此策略的每一位患者，均应进行详尽评估，以权衡所有可能存在的优点及缺点。
失代偿期肝硬化患者的治疗 推荐意见
? 失代偿期肝硬化患者，应立即采用高耐药屏障核苷类似物治疗，而不管患者的HBV复制水平，而且应评估是否需要肝移植(证据水平II-1，推荐意见等级1)。 ? 失代偿期肝硬化患者，禁忌使用PegIFNa(证据水平II-1，推荐意见等级1)。 ? 接受核苷类似物治疗的患者，应密切监测药物的耐受性，以及罕见不良反应（如：乳酸酸中毒或者肾功能障碍）(证据水平II-2，推荐意见等级1)。 失代偿期肝硬化患者应转诊治肝移植中心，并尽可能早的采用核苷类似物治疗，目标是：尽可能在短时间内获得完全病毒学抑制。ETV或者TDF是首选的治疗药物，研究显示：这两种药物可有效、安全治疗失代偿期肝硬化患者1,141–145。治疗失代偿期肝硬化患者时，ETV的剂量为1mg（而不是治疗代偿期肝硬化患者时的0.5mg），1/日。不推荐非强力核苷类似物，因为与强力核苷类似物相比，前者的治疗效果不佳141,146。尽管治疗药物的总体安全性较高，但是仍然关心失代偿期肝硬化患者乳酸酸中毒的问题，因此，应密切监测这些药物的不良反应，尤其是MELD评分>22分，且存在肾功能不全的患者1,147。所有核苷类似物均应根据
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肾功能调整药物剂量。因为TAF的良好安全性，因此，对于失代偿期肝硬化患者，采用TAF治疗是吸引人的治疗策略，尤其是存在肾功能紊乱的患者。但是，对于此类患者的安全性及有效性的研究还很缺乏。失代偿肝硬化患者，禁用PegIFNa。
失代偿期肝硬化患者采用核苷类似物治疗的目标是：获得临床再代偿，且避免肝移植1,57。强烈证据显示：抗病毒治疗可以改变失代偿期肝硬化的自然史，改善肝脏功能，并且提高生存率57,58,148。荟萃分析证实：接受核苷类似物治疗的患者，总体生存率及未接受肝移植的生存率均超过80X,59。进入肝移植名单的患者，接受核苷类似物治疗后，大约35%的患者不再需要肝移植治疗，而且可以改善CTP评分，治疗后CTP评分减少2分以上者至少占40%~50%。早期接受治疗的患者，与延迟接受治疗的患者相比，前者可以获得更好的临床结局148。基线较高CTP评分或者MELD评分是生存率差的预测因素，这意味着：疾病进展超过了疾病恢复的范围58,148–150。与之相比，治疗早期出现MELD或者CTP评分改善对不接受肝移植（且生存）具有较高的预测价值1,148,149。治疗1年后，>80%的患者可以获得HBV DNA不可测，并且与较低的HCC发展相关58,127,148。对于所有失代偿期肝硬化患者，推荐终身治疗。即使接受有效核苷类似物治疗，这些患者仍存在较高进展至HCC的风险，因此，应强制、仔细、长期监测HCC1。 肝移植术后，预防HBV复发 推荐意见 ? 所有HBV相关性肝病，等待肝移植的患者，均应接受核苷类似物治疗(证据水平II，推荐意见等级1)。 ? 推荐：肝移植后，采用乙肝免疫球蛋白(HBIG)联合强力核苷类似物治疗，以预防HBV复发(证据水平II-1，推荐意见等级1)。 ? HBV低复发风险的患者，可中断HBIG治疗，但是需要持续接受强力核苷类似物治疗(证据水平II-1，推荐意见等级2)。 ? HBsAg-阴性受体，接受存在既往HBV感染证据的供体肝脏(anti-HBc阳性)，将存在HBV复发的风险，应接受核苷类似物预防性抗病毒治疗(证据水平II-2，推荐意见等级1)。 在采用核苷类似物治疗前，HBV复发是肝移植的主要问题151。所有假设的肝移植患者，均应接受核苷类似物治疗，目的是获得HBV DNA不可测1。核苷类似物联合HBIG可将移植物感染HBV的风险降至<5%1,151。强力核苷类似物联合HBIG治疗，可以到协同作用，而且耐受性更好（可以获得anti-HBs≥50–100 IU/L的目标）。对于选择的患者(如：肝移植时HBV DNA阴性)，可以考虑单独给予短疗程HBIG151。对于选择的患者，
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采用ETV预防性治疗（不伴HBIG）也表明：安全、有效预防HBV复发。相反，对于HBV复发高风险（肝移植时HBV DNA阳性，HBeAg-阳性，存在HCC，HDV或者HIV合并感染）的患者，应给予终身联合治疗153–155。对于接受肝移植的患者，应一直考虑肾毒性的问题，并且密切监测肾毒性，因为合并使用了神经钙蛋白抑制剂。
肝移植患者，当采用免疫抑制剂治疗时，对于HBsAg阴性受体，接受供体肝脏（既往存在HBV感染证据，anti-HBc阳性）时，可潜在出现HBV再激活。这些患者通常需要终身接受LAM预防性治疗156。 HBV感染特殊人群的治疗 合并HIV感染 推荐意见
? 所有HIV阳性，合并HBV感染的患者，不管CD4细胞计数水平，应开始抗逆转录酶病毒治疗（ART）(证据水平II-2，推荐意见等级1)。 ? HIV-HBV合并感染的患者，应采用含TDF- 或者TAF-的ART方案(证据水平I（TDF），II-1（TAF），推荐意见等级1)。 欧洲及美国关于HIV感染患者的处置指南推荐：对于HIV/HBV合并感染的患者，不管CD4细胞计数水平，应开始ART治疗，因为合并感染患者将增加肝脏纤维化、肝硬化、HCC的风险157,158。所有HIV/HBV合并感染的患者应接受含TDF或者TAF（具有抗HBV活性）的ART方案。对于HIV/HBV合并感染的患者，应避免停用含TDF或者TAF的ART方案，因为这将增加HBV激活后严重肝病活动，以及肝脏失代偿的高风险。ART
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治疗期间，应密切监测药物毒性反应（肾脏，骨密度，肝脏）。ETV是替代的抗HBV治疗药物，但其没有较强的抗HIV活性157。目前，有限的数据显示：HIV/HBV合并感染的患者，使用TAF治疗。72例HIV/HBV合并感染的患者，稳定抑制HIV及HBV DNA，将ART治疗中的TDF转为TAF，>90%的患者仍可继续维持抑制HIV及HBV，并且改善了eGFR及骨密度参数159。肝硬化及低CD4细胞计数患者，在开始ART治疗的第一个月，应密切监测，目的是不要忽略免疫重建综合征，以及因为肝酶升高导致的后续肝脏失代偿158。因为TDF、TAF、也可能是ETV单药治疗将导致HIV耐药突变株，因此，对于HBV感染的患者，在采用这些药物治疗之前，均应筛查HIV。 合并HDV感染 推荐意见
? HDV/HBV合并感染，且为代偿期肝病患者，目前的治疗方案时：PegIFNa治疗至少48周(证据水平I，推荐意见等级1)。 ? HDV-HBV合并感染，且HBV DNA持续复制时，可考虑采用核苷类似物治疗(证据水平II-2，推荐意见等级1)。 ? HDV/HBV合并感染患者，采用PegIFNa治疗时，如果耐受性良好，则无论治疗过程中的应答反应，治疗应持续至48周(证据水平II-2，推荐意见等级2)。 目前，PegIFNa是唯一可以获得的，证实对HDV感染具有一些抗病毒效果的药物1,160。采用PegIFNa的研究显示：治疗过程中病毒学应答率大约为17–47%1。停药后24周HDV RNA阴性率较低（大约为25%），对于产生治疗应答的患者，停药超过24周后，HDV复制的晚期复发率超过50%，因此，这挑战了HDV/HBV合并感染患者的持续病毒学应答的概念161。因此，对于HDV/HBV合并感染的患者，推荐：只要血清中含有HBsAg，对于接受治疗的所有患者，均应长期监测HDV RNA。对于接受PegIFNa治疗的患者中，长期随访显示：大约10%的患者会出现HBsAg消失，认为这是HDV感染治愈的指标161,162。
几项研究试图增加治疗时间以增加治疗有效性163,164。但是，尚无清晰证据证实：采用延长治疗方案对多数HDV慢性感染患者具有益处。PegIFNa治疗96周后，单独治疗或者联合TDF治疗，对于出现治疗应答的患者，停药24周后，复发率为36%~395。
PegIFNa治疗后的长期应答可能性，在某种程度上，可通过治疗12周及24周时的HDV RNA及HBsAg定量的动力学进行预测164,166–169。但是，不推荐在此期过早停药，如果治疗的耐受性良好，这些标志物的阴性预测值不是很强，晚期应答也可发生于早期无应答的患者。而且，长期随访研究表明：IFNa治疗可以认为是较低疾病进展可能性的独立因素，可以发展至临床终点162,170。
对于HDV感染患者，核苷类似物及利巴韦林没有对HDV RNA具有明显效果1。尽管对于HDV/HBV合并感染患者，通常情况下，HDV为主要病毒株，但是应考虑为这两种病毒（HDV、HBV）单独或者共同活动所致，包括这种合并感染时的自然史期间，可以观察到不断变化的优势病毒株1。对于HBV DNA水平持续超过2000IU/ml的患者，推荐采用核苷类似物治疗，考虑的目的是：对于这些进展期肝病患者，阻断残留HBV复制。对于失代偿期肝病患者，不能采用PegIFNa治疗，应评估肝移植的可能性。对于失代偿期肝病的所有患者，如果HBV DNA可检出，可考虑予核苷类似物治疗。 合并HCV感染 推荐意见 ? 采用DAAs治疗的HCV患者，可导致HBV再激活。对于满足HBV治疗标准的患者，应接受核苷类似物治疗(证据水平II，推荐意见等级1)。 ? HBsAg-阳性，接受DAA药物治疗的患者，可以考虑予以核苷类似物预防性治疗，直至DAA药物停药后的12周，并且密切监测(证据水平II-2，推荐意见等级2)。 ? HBsAg-阴性，anti-HBc阳性，接受DAA药物治疗的患者，应密切监测，如果出现ALT升高，则应检测HBV再激活(证据水平II，推荐意见等级1)。 对于慢性HBV感染患者，合并HCV感染时，可以加速肝病进展，并增加HCC的风险1,171,172。因此，慢19
性HBV感染患者，应筛查HCV感染，以及其它血液传播的病毒感染1,171,173。
由于有效的DAA药物出现，HCV的抗病毒治疗正在快速进展。对于HCV/HBV合并感染的患者，持续病毒学应答率与单纯HCV感染患者的持续病毒学应答率相似173。DAA药物治疗期间或者HCV清除后，将潜在存在HBV再激活的风险。必须指出的是：HCV/HBV合并感染的患者，进展期肝病患者应接受有效的核苷类似物治疗。根据一系列病例报道，美国食品及药品管理局发布了警告：一些患者接受DAAs治疗时，可出现HBV再活动的风险。目前，对于HCV/HBV合并感染的患者，接受DAAs治疗时，已经发现了24例HBV再活动的患者（观察时间为2013年12月~2016年7月）174–177。最近数据确认：HBV再激活的风险与DAA药物治疗相关。一项出版的文献，共纳入103例患者，既往存在HBV感染证据(HBsAg阴性，anti-HBc阳性)接受DAA药物治疗，没有发现HBV再活动178。另一篇出版的文献：10例HBsAg阳性患者中3例出现明显再活动，其中2例出现明显临床症状。
327例接受DAA药物治疗的患者，124例anti-HBc阳性，没有1例患者出现任何临床或者病毒学活动证据179
。 急性乙肝 推荐意见
? 超过95%的急性HBV感染成人患者，并不需要特定的治疗，因为这些患者可以完全康复(证据水平II-2，推荐意见等级1)。 ? 仅重症急性乙肝患者，特征是：凝血异常或者迁延病程，则应采用核苷类似物治疗或者考虑肝移植治疗(证据水平II-2，推荐意见等级1)。 急性乙肝患者，预防急性或者亚急性肝衰竭是主要的治疗目标。缩短病程（疾病相关症状），提高生活治疗，减少慢性化，也认为是相关的治疗目标。随着对自然史的了解，急性HBV感染患者中，未接受抗病毒治疗，超过95%将出现临床及病毒学缓解，包括血清学转换为anti-HBs。严重急性乙肝的特征是：凝血异常(多数研究定义为国际标准化率[INR]>1.5)，或者迁延病程(如：症状或者明显黄疸>4周)，或者出现急性肝衰竭的表现107,180。尽管缺乏随机、对照临床试验，但是，几项队列研究表明：早期采用强力核苷类似物抗病毒治疗，可以预防急性肝衰竭进展，以及后续肝移植需求，或者降低病死率107,181。如果在重症急性乙肝患者的晚期，如：已经表现为急性肝衰竭或者进展期肝性脑病时，再采用抗病毒治疗，则不会观察到此类效果182。目前的数据支持使用TDF，ETV或者LAM治疗。一项来自香港的单中心回顾性分析报告：对于慢性乙肝急性恶化的患者（非原发性感染患者），采用ETV治疗，与采用LAM治疗的历史对照相比，前者会出现更高的短期病死率183。但是，大型病例系列研究支持：TDF、ETV、LAM可以安全治疗急性重症肝炎患者181,184。原则上，TAF也适用于此种情况，但是，目前还没有TAF治疗严重急性乙肝的数据。较老的研究支持采用糖皮质激素治疗急性重症乙肝，但是，这些研究多数没有包含目前的抗病毒药物185。急性肝衰竭的处置，以及肝移植的指征，已经在EASL及CPGs的其它指南中详述阐述151,180。早期核苷类似物治疗并没有增加慢性化的风险181,186；实际上，来自多中心队列的观察性研究表明：对于感染基因A型急性乙肝患者，如果在发病8周内开始核苷类似物抗病毒治疗，甚至可以减少慢性化机率187。 儿童 推荐意见
? 儿童患者，通常为轻微病变，多数儿童不符合标准治疗指征。因此，考虑治疗时，应格外小心(证据水平II-3，推荐意见等级1)。 ? 对于符合治疗指征的儿童或者青少年，可以采用ETV，TDF，TAF，PegIFNa(证据水平II-2，推荐意见等级2)。 多数儿童患者，慢性HBV感染可能为无症状，但是，不能忽略终身出现明显临床并发症的问题。自从世界卫生组织推荐全球乙肝疫苗接种以来，全世界范围内，儿童的HBV发病率逐渐下降190。关于慢性HBV感染的特征、治疗指征，存在的儿科人群，安全需求性增加等等问题，因此，将成人策略外延至儿童人群是不具有帮助的。应仔细评估治疗指征1及其它合并症，如：非酒精性脂肪性肝病。总体来讲，需要采用保
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