守的治疗策略。EASL-ESPHAGN联合提供了详细的综述188,189。
普通IFNa，LAM，ADV，ETV，TDF已经在儿童患者中评估了安全性及有效性，并与成人进行了比较1,189
。一项纳入青少年的研究（12岁~18岁），HBeAg-阳性及阴性慢性乙肝患者，采用TDF治疗72周，与安慰剂进行比较，结果显示，治疗组出现了较高的病毒学应答率(HBV DNA<400 copies/ml：89% vs. 0%，
p<0.001)，以及更高的ALT复常率(74% vs. 31%，p<0.001)，但是，两组具有相似的、较低的HBeAg清除率。已经证实TDF使用的安全性，而且没有患者出现耐药。另一项最近的ETV治疗青少年的研究证实：对于ALT正常（<30IU/ml）的患者，治疗并没有提高HBeAg血清学转换率188,190,191。也进行了ETV治疗2~12岁儿童的研究2–12.245。 医务工作者 推荐意见 ? 单纯HBV感染人群并不能排除这些人群进行手术、牙科、内科、或者其它健康医疗机构工作(证据水平III，推荐意见等级1)。 ? 对于血清HBV DNA>200IU/ml的医务工作者，如果实施暴露操作，则应采用核苷类似物治疗，以减少传染风险(证据水平II-2，推荐意见等级2)。 根据疾病预防控制中心推荐意见，单纯HBV感染的医务工作者，不能将这些感染人群排除实施研究或者临床实践：外科、牙科、内科，或者其它医疗相关领域192。但是，在特定外科、产科、以及牙科操作时，皮肤损伤的风险持续存在，这将存在HBV传播给患者及医务人员的风险193。因此，医务工作者需要接受抗病毒治疗，甚至是在未满足典型抗病毒治疗指征时，以减少暴露操作程序时，直接传播的风险。在不同国家，关于HBsAg-阳性医务工作者的政策变化性较大。尚无前瞻性临床试验证实：抗病毒治疗对于预防医务工作者传播HBV的有效性，但是，如果医务工作者HBV DNA<200IU/ml，则没有关于医务工作者将HBV传播给患者的报道。因此，医务工作者，包括：外科医生，产科医生、牙科医生，如果HBsAg-阳性，且HBV DNA>200 IU/ml，在进行暴露性操作前，应采用强力核苷类似物治疗（如：ETV，TDF，TAF），以降低HBV DNA水平，理想状态是降至不可测水平，最低限度是降至<200IU/ml(CDC推荐意见：<1,000 IU/ml；许多国家的推荐意见：<2,000 IU/ml)193。需要对外科医生监测依从性及治疗的有效性。实施暴露性操作的医务工作者，如果未接受抗病毒治疗，则需要更为频繁的检测，主要原因是：病毒血症的顿挫性，尤其是检测HBV DNA处于阈值时194。尚不知晓此类政策的长期安全性，有效性。 妊娠 推荐意见 ? 强烈推荐：妊娠早期筛查HBsAg(证据水平1，推荐意见等级1)。 ? 无进展期肝纤维化的育龄妇女，计划近期怀孕者，应审慎延迟治疗，直至儿童出生(证据水平II-2，推荐意见等级)。 ? 进展期肝纤维化或者肝硬化的妊娠女性，推荐采用TDF治疗(证据水平II-2，推荐意见等级1)。 ? 对于已经接受核苷类似物治疗的妊娠妇女，当采用TDF治疗时，可以采用该药继续治疗；若采用ETV或者其它核苷类似物治疗时，则应转换为TDF(证据水平II-2，推荐意见等级1)。 ? 对于高HBV DNA水平（>200000IU/ml），或者HBsAg>4 log10 IU/ml的孕妇，推荐在妊娠的24~28周，采用TDF预防性抗病毒治疗，用药时间直至分娩后的12周(证据水平1，推荐意见等级1)。 ? 对于HBsAg阳性母亲，未接受治疗或者正在接受TDF治疗（包括预防性治疗），母乳喂养并非禁忌(证据水平III，推荐意见等级2)。 对于育龄期妇女，在开始抗病毒治疗前，应与患者及家属进行讨论。应告知患者抗病毒药物对于可能妊娠的安全性数据。
妊娠期间，禁忌使用PegIFNa。目前，尚无LAM，ADV，ETV的充分、良好对照的关于孕妇人群研究。已经实施的重复性研究显示：在动物及人类中，采用TDF及TBV治疗，没有证据显示这些药物对胎儿具有危害作用1。在这两种药物中，首选TDF，主要因为其在孕妇HBV阳性患者中的高耐药屏障，更为广泛的安全
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性1,195–197。
对于育龄期女性，无进展期纤维化，计划近期怀孕者，应谨慎延迟治疗，直至儿童出生。育龄期女性，伴进展期纤维化或者肝硬化患者，计划未来妊娠，应试图给予PegIFNa治疗（固定疗程）。需要指出的是：采用PegIFNa治疗期间，以采取有效避孕措施。如果不可能采用PegIFNa治疗，或者治疗失败，应开始TDF维持治疗，甚至是在未来的妊娠期间。
在治疗HBV期间，如果女性患者意外怀孕，则应重新评估治疗指征。同样的治疗指征也适用于妊娠期间初次诊断为慢性乙肝患者的女性。进展期肝脏纤维化或者肝硬化的患者，应无限期治疗，治疗药物应选择TDF。
预防HBV垂直传播（主要在分娩时发生，这将导致绝大多数慢性HBV感染），这是出生后12小时内给予HBIG联合乙肝疫苗预防的基础。这种预防策略将垂直传播的风险，从90%降至10%1。HBIG及疫苗接种失败的患者几乎仅见于HBeAg-阳性孕妇，以及高HBV DNA（>200000IU/ml），和/或HBsAg定量>4–4.5log10 IU/ml的患者197–200。核苷类似物预防性治疗也可应用于少数HBeAg-阴性女性，较高病毒血症，但是ALT正常197–200。应告知这些母亲，采用核苷类似物治疗可以减少病毒血症，增加HBIG+疫苗接种的有效性。此种情况，已经存在妊娠晚期采用LAM，TBV，或者TDF预防性治疗的报道。在这些药物中，首选TDF，主要因为如上所述的优点。随机化研究，纳入的为高HBV DNA（>200000IU/ml）的孕妇，产后28周母婴传播率，TDF治疗组为0%，安慰剂组为7%，而且安全性良好197。如果采用核苷类似物预防性治疗，仅为防止垂直传播，尚未很好确定治疗时程(产后停药，或者产后3个月内停药)。产后停药的潜在优势并不与母乳喂养相冲突。另外，TDF可以缓解母亲ALT升高（未接受治疗的母亲，可在妊娠期或者分娩早期发生）201。
还不确定哺乳期采用核苷类似物治疗的安全性。在乳汁中可以检出HBsAg，但是，不应认为母乳喂养是HBsAg-阳性母亲的禁忌症。对于接受TDF治疗的女性，已经报道了其在母乳中的浓度，但是其口服生物利用度有限，因此，婴幼儿仅暴露较低剂量的TDF。 接受免疫抑制或者化疗患者 推荐意见 ? 所有接受化疗或者免疫抑制剂治疗的患者，治疗前均应筛查HBV标志物(证据水平I，推荐意见等级1)。 ? 所有HBsAg-阳性患者，均应接受ETV、或者TDF、或者TAF预防性治疗(证据水平II-2，推荐意见等级1)。 ? HBsAg-阴性，anti-HBc阳性患者，如果存在HBV再活动的高风险，应接受抗HBV预防性治疗(证据水平II-2，推荐意见等级1)。 对于HBsAg-阳性以及HBsAg-阴性、anti-HBc阳性患者，接受化疗或者免疫抑制剂治疗时，包括已经建立及出现新的生物制剂，则HBV再活动的风险较高，尤其是单独使用利妥昔单抗或者联合类固醇激素治疗时1。HBV再活动的风险可以分为高(>10%)，中(1–10%)，或者低(<1%)52,202。因此，所有化疗及免疫抑制剂治疗的患者，治疗前应筛查HBsAg，anti-HBs，anti-HBc。
HBV血清学阴性患者，推荐接种乙肝疫苗。需要较高剂量疫苗接种或者加强免疫，以便免疫妥协患者获得anti-HBs应答1,107。
HBsAg-阳性患者：接受化学治疗及免疫抑制治疗的所有HBsAg-阳性患者，均应紧急转诊至专科，以进一步评估HBV感染的阶段及诊断。所有患者均应开始采用强力核苷类似物治疗或者预防性治疗。
慢性乙肝患者应接受ETV、TDF或者TAF治疗，同免疫功能正常的患者。核苷类似物的监测及停药规则与免疫功能正常患者相同。
与之相比，慢性HBV感染，但并非慢性肝炎患者，最佳的处置策略仍存在争论。LAM预防性治疗显示：可以降低HBV再活动的风险，以及相关性病死率1，但是，对于低病毒载量（HBV DNA<2000IU/ml）的慢性HBV患者，HBV再激活的残留风险仍然可达到10%，高病毒载量的患者出现比例较高。最近研究表明：此类患者可以成功采用ETV或者TDF治疗203，此类情况，推荐使用ETV，TDF，TAF 预防性治疗。对于基础疾病患者，停用免疫抑制剂治疗后，也应预防性治疗至少持续12个月（采用利妥昔单抗治疗的患者，应18个月）。预防性治疗期间，每3~6个月应检测肝脏功能及HBV DNA，至少至核苷类似物停药后12个月，因
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为绝大部分HBV再活动的患者，均在核苷类似物停药后出现204–208。
HBsAg-阴性，anti-HBc阳性患者：此类患者，HBV再活动的风险变化性较大，主要根据病毒谱，疾病，免疫抑制治疗的类型及时程。在采用免疫抑制治疗之前，应测定血清HBV DNA水平。如果存在病毒血症，则应采取同HBsAg-阳性患者的治疗。
高危人群(>10%)，包括anti-HBc阳性患者，需要接受利妥昔单抗治疗血液病，或者接受造血干细胞移植，则推荐采用预防性抗病毒治疗。预防性治疗时程应至少维持至停用免疫抑制剂后的18个月，并检测至预防性治疗停药后的至少12个月。此种情况，可安全使用LAM治疗，但是存在少数病例因为出现LAM耐药导致病情恶化的报道209–211。对于HBsAg-阴性，anti-HBc阳性患者，如果接受长时间、较高剂量免疫抑制剂治疗时，也可采用ETV、TDF、TAF预防性治疗212,213。
HBsAg-阴性，anti-HBc阳性，中（<10%）或者低（<1%）HBV再活动风险的患者，通常推荐：抢先治疗，而不是预防性治疗204,205。这些anti-HBc阳性患者的主要病毒学事件是：HBsAg复现（血清学逆转），通常与肝炎发作相关；大约50%的肝炎发作患者可检出HBV DNA，以及血清学逆转211。抢先治疗主要基于：免疫抑制剂治疗期间及治疗后，每1~3个月监测HBsAg，和/或HBV DNA，一旦出现HBV DNA可测出或者HBsAg血清学阳性时，开始ETV，TDF，TAF治疗。由于HBsAg血清学逆转将导致严重，甚至致命性急性肝炎，因此，尽可能早的开始核苷类似物治疗。对于选择的患者，特征是：长期接受免疫抑制剂治疗，对于监测的依从性不佳，或者不清楚新型生物制剂所致病毒再活动风险，通常推荐预防性治疗，而不是抢先治疗。
透析及肾移植患者 推荐意见
? 所有透析及肾移植受体应筛查HBV标志物(证据水平II-2，推荐意见等级1)。 ? HBsAg-阳性透析患者，需要接受ETV或者TAF治疗(证据水平II-2，推荐意见等级1)。 ? 所有HBsAg-阳性肾移植受体，均应接受ETV或者TAF预防性治疗或者治疗(证据水平II-2，推荐意见等级1)。 ? HBsAg-阴性，anti-HBc阳性患者，肾移植后，应监测HBV感染(证据水平III，推荐意见等级1)。 透析及肾移植患者中，一直存在HBV流行，这将导致明显的致残率及致死率1。所有透析及肾移植患者均应筛查HBV标志物。但是会出现接种疫苗应答不佳的情况，尽管如此，对于HBV血清学标志物阴性患者，
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仍需要接种乙肝疫苗，最好采用加强疫苗接种。
所有HBsAg-阳性患者应转诊治相应专家，以便进一步评估及诊断HBV感染的分期。
透析患者：慢性HBV感染者，而不是慢性乙肝患者，对于此类患者，应进行监测，因为目前尚无强的证据表明：这些患者会增加病死率及致残率1。与之相比，所有HBeAg-阳性或者阴性慢性乙肝患者，应接受核苷类似物治疗，这是首选的治疗策略204,216,217。推荐ETV治疗核苷类似物初治患者218，TAF也可用于核苷类似物初治，以及经治/耐药患者，研究还在进行之中74,76。对于eGFR<50ml/min的患者，应根据eGFR数值调整核苷类似物用药剂量（见说明书），对于TAF，如果eGFR>15ml/min，则无需调整用药剂量。对于选择的患者，也可采用PegIFNa治疗。鉴于透析将降低ALT水平，因此，采用此标志物作为治疗指征时，应小心评价。
HBsAg-阴性，anti-HBc阳性患者，并不需要治疗，也不需要预防性治疗，但是，必须密切监测HBV标志物。
肾移植受体：所有HBsAg-阳性患者应接受核苷类似物anti-HBV预防性或者治疗1,204,216,217。对于核苷类似物初治患者，首选ETV。应避免使用TDF，主要原因是其肾脏安全性，如果不能获得TAF，则其仅限于核苷类似物耐药患者74,76,79。对于核苷类似物初治以及耐药患者，TAF可能是较好的治疗选择，尽管目前还不清楚其在此类患者中的安全性及有效性。尽管过去有几项临床试验采用LAM治疗，但是，目前不推荐采用此药治疗，主要因为其较高的耐药风险。核苷类似物预防性治疗以及治疗，应持续较长时间。已经表明：长时间核苷类似物可以降低肝脏并发症，提高生存率。禁用PegIFNa治疗，主要因为排斥的风险。
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核苷类似物治疗期间，应密切监测肾脏功能79。核苷类似物治疗期间，如果出现肾脏功能不可预期的恶化，则需要改变治疗或者进行剂量调整。肾移植受体应控制好高血压及糖尿病。
HBsAg-阴性，anti-HBc阳性移植受体并不需要预防性治疗或者治疗。推荐监测HBsAg，以发现少数HBsAg血清学逆转的病例，对于这些患者需要立即开始ETV或者TAF治疗，而不管ALT水平。 肝外表现 推荐意见
? HBV复制及肝外表现的患者，应接受核苷类似物抗病毒治疗(证据水平II-2，推荐意见等级1)。 ? 存在免疫相关肝外表现的患者，不应采用PegIFNa治疗(证据水平III，推荐意见等级1)。 HBV相关肝外表现包括：血管炎，皮肤表现(紫癜)，结节性多动脉炎，关节痛，周围神经病变，肾小球肾炎。这些患者可出现混合性冷沉球蛋白血症，类风湿因子或者炎性标志物（补体C3/C4，CRP，红细胞沉降率）阳性。HBsAg-阳性，存在肝外表现，且活动性HBV复制的患者，可对抗病毒治疗应答。对于一些免疫介导肝外表现的患者，PegIFNa将恶化病情，因此，对于HBV感染且存在相关肝外表现的患者，禁用PegIFNa治疗。尽管还缺乏此类情况的抗病毒治疗的对照研究，但是，病例报告表明：采用核苷类似物治疗是安全及有效的61,219。对于特殊病例，采用核苷类似物治疗初期，采用血浆去除术，类固醇激素，以及其它潜在免疫抑制药物，可能对患者具有益处。 HBV感染的新型标志物
病毒cccDNA：是重要的基因组形式，是持续感染的原因，可在感染患者的肝脏内持续存在，甚至是长期核苷类似物治疗后，以及HBsAg消失及血清学转换后220,221。肝内cccDNA池的调节与几个因素相关，包括：肝脏感染的动力学，肝内抗病毒免疫应答222。而且，cccDNA转录活性由病毒及宿主的遗传学调控规则进行控制13,223。除了需要标准检测方法外，cccDNA研究的主要限制是需要进行肝活检，因此，目前正在评估替代标志物（见下）。需要注意的是：并非所有转录均由cccDNA进行表达，也可由整合至宿主基因组的病毒序列进行表达。但是，这些整合基因不能进行病毒基因组复制，但是可以表达HBsAg（cccDNA也可表达），这至少部分解释了HBsAg定量并非是肝内cccDNA的完美生物学标志物224。cccDNA及其转录活动的定量检测在临床试验中非常重要，因为这可以评估治愈HBV感染的新概念。
乙肝核心相关抗原(HBcrAg)：是一种组成的生物标志物，包含前C/C区基因表达的几种抗原：HBcAg，HBeAg，prec22前体蛋白225。在血液循环中的乙肝病毒颗粒（Dane颗粒），以及HBV DNA阴性Dane粒子（含22kDa前C蛋白），也可检出HBcrAg相关蛋白，这超过了Dane颗粒大约100倍，可能为前基因组RNA病毒颗粒226。标志物并不与HBsAg定量重叠，与HBsAg定量相比，HBcrAg定量并不受整合病毒基因序列转录的影响。因此，HBcrAg定量可以提供关于HBV感染后转录活性的额外信息（这超过了HBsAg定量）。对于慢性HBV感染患者，如何采用这些新的检查处置这些患者，目前还存在争论。已经证实：血清HBcrAg定量水平可部分反映肝细胞内DNA及cccDNA的量，尤其是HBeAg-阳性患者227,228。其对明确慢性HBV感染的分期具有帮助，尤其是HBe阴性患者，并且可以预测长期HCC的风险227,229–231。一些研究表明：这些标志物可以用于监测核苷类似物或者PegIFNa治疗，预测治疗效果（包括停止核苷类似物治疗后的复发风险）232–234。这些研究中的多数是日本进行的研究，来自于白人的相关大型研究还很缺乏。因此，尚需进一步研究，以提供清晰的证据：这种标志物可以用于临床决定，且优于已经建立的HBV生物学标志物（如：HBsAg定量，HBVDNA定量）。
血液循环中的HBV RNA：HBV感染的患者血清中，1996年首先描述了循环中HBV RNA，这是一种监测核苷类似物治疗的潜在新型标志物。HBV RNA可以以包膜化的含有前基因组mRNA病毒颗粒形式释放至血清中235。但是，这些循环RNAs的完整特性，尚在研究之中。因为其与肝内cccDNA的较强相关性，因此，血清中HBV RNA是令人感兴趣的标志物，以便研究cccDNA转录活性235–237。对于接受核苷类似物或者
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PegIFNa治疗的患者中，血清HBV RNA定量的动力学与HBeAg消失之间存在较强相关性（AASLD摘要）。最近证实：采用新型扩增技术（扩增cDNA末端）也发现了此种相关性238。HBV RNA定量也可帮助预测核苷类似物停药后病毒反弹235。尚需进一步研究：是否需要同时检测不同的复制、转录及翻译的HBV生物学
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标志物，这样可以更好的明确慢性HBV感染患者的个体化“活性”，帮助更好的预测长期治疗结局。 未来治疗观点
HBV的未来治疗观点
正在进行许多研究计划，发展新型治疗策略，集中于清除多数患者的HBsAg，这种原则的目标：i) 终止治疗后，无病毒复发及无肝病进展的风险；ii)进一步减少HCC的风险。
几种国际组织已经制定了治愈的几种定义239。真实治愈并不易行，主要因为HBV DNA整合至宿主基因组。而且，急性乙肝缓解的人群中，在肝脏内一直可以检出病毒cccDNA，这可以解释：恢复期患者，出现明显免疫抑制时，可出现HBV复制的再激活。理论上，疾病早期能够“治愈”将很大程度上减少HCC的风险。
临床前及早期临床评估的新型治疗观点分为：直接抗病毒治疗及免疫治疗。
直接抗病毒药物包括：HBV进入抑制剂，针对cccDNA破坏或者沉默的药物，针对病毒转录的策略（通过siRNA或者反义寡核苷酸），核衣壳组装调节剂，降低HBsAg释放的策略。目前，正在筛查这些靶点，进行药物研发。这些药物中的几种正在进行一期临床试验239,240。
免疫调节的几种潜在靶点机制是：引起或者重建HBV特异性免疫应答，并且出现明显抑制HBV复制及HBsAg生成，目的是：获得免疫控制239,240。目前正在临床评估重建慢性乙肝患者的固有免疫。这些治疗方法中，Toll-样受体7 (TLR7)激动剂已经得到了最多的研究，其它的重建IFNa应答或者其它抗病毒固有免疫途径的策略，尚在研究之中。慢性HBV感染缺乏T细胞介导的免疫应答，部分原因是共抑制受体的表达，以及免疫抑制因子的表达。最近的癌症治疗表明：采用check-point抑制剂可以重建抗肿瘤获得性免疫。在动物模型及人类体外研究中，已经获得了令人感兴趣的结果。此种策略的主要关心重点是：潜在诱导不可控制的肝炎活动及自身免疫性疾病。在已经评估的几种治疗性疫苗中，取得了有限的成功，但是，新型疫苗尚在临床评估之中239,240。
联合作用不同靶点的抗病毒治疗（分别作用于HBV生活周期），从而抑制病毒复制及病毒抗原产生，以及免疫调节治疗（重建针对HBV的免疫应答），可能获得HBV“治愈”的目标。
鉴于药物研发及潜在的未来“治愈”策略，考虑目前CHB患者的临床处置时，应认识到HBV治疗的潜在进展。根据现有指南，对于愿意参加和/或所处疾病阶段不适于治疗的患者，可以考虑参与临床试验。 HDV的未来治疗
目前，HBV/HDV合并感染的患者，应采用PegIFNa治疗，治疗成功率较低。正在评估几项治疗策略：
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PegIFNa和/或NA（包括HBV/HDV进入抑制剂-Myrcludex-B），抑制HBsAg释放的药物(核酸聚合物)243，大HDV抗原异戊烯化的抑制剂244,240。如果可能，可考虑将患者纳入这些临床试验，既可以作为PegIFNa治疗失败的挽救治疗，也可以提高初治患者的治疗成功率。 未解决的问题及未满足的需求
? HBeAg阳性慢性HBV感染患者的抗病毒治疗时机？ ? HBeAg阴性患者，采用核苷类似物治疗时的停药规则？ ? 核苷类似物停药后的再次治疗指征？
? 长期核苷类似物治疗患者，如何加速HBsAg下降？
? PegIFNa治疗患者，如何采用基线及治疗过程中的预测指标，以预测是否需要持续治疗？ ? 长期核苷类似物治疗患者，HCC残余风险的定义，以及监测的作用？ ? 未满足的需求：固定疗程及较高治愈率的新型治疗。 ? 如何定义HBV治愈？新型终点的定义。 ? 治愈感染以及治愈肝病的标志物。 利益冲突
Kosh Agarwal: Advisor/lecturer: Abbvie, Astellas, BoehringerIngelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Intercept,Janssen, Merck Sharp & Dohme, Novartis; Research grants:from Abbvie, Bristol-
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