之为“隐匿性HBV感染”。极少数病例，检测不出HBsAg，可能与采用检测试剂的敏感性相关22。此期，ALT正常，通常情况下（但并非一直如此），HBV DNA不可测。通常情况下，可在肝脏内检出HBV
DNA(cccDNA)1。肝硬化出现之前，发生HBsAg消失，则与肝硬化、失代偿及HCC低风险相关，并且可以提高生存率。但是，如果HBsAg消失之前，已经发生肝硬化，则仍存在HCC的风险，因此，需要持续监测HCC。这些患者中，免疫抑制将导致HBV再激活1。 进展至肝硬化及HCC的相关因素
进展至肝硬化及HCC的风险存在较大的变异性，主要受宿主免疫应答的影响。对于未经治疗的CHB患者，肝硬化的5年累积发病率为8%~20%，在这些肝硬化患者中，5年累积肝脏失代偿的几率达到20%1。肝硬化患者中，HCC的年发病率为2%~5#。
对于确诊为慢性乙肝的患者，HCC是最主要关心的问题，即使接受有效治疗，仍存在发展为HCC的风24险。如果宿主存在一种或者多种风险因素，则进展至HCC的风险较高，如：肝硬化，慢性肝脏坏死性炎症，年长者，男性，非洲裔，酗酒，合并其它慢性病毒感染，或者合并HIV感染，糖尿病或者代谢综合征，吸烟，阳性家族史，和/或HBV特性（高HBV DNA和/或HBsAg水平，HBV基因型C>B，特定突变）24。对于未接受治疗的慢性乙肝患者，以上因素似乎会影响肝硬化进展1。
慢性乙肝患者中，最近发展了预测HCC的危险因素评分系统，在这些评分系统中，如：GAG-HCC， CU-HCC及REACH-B，已经发展并在亚洲未治疗的慢性乙肝患者中得到确认25，但是，在多数研究中，这些公式似乎并不能给予良好的预测，包括高加索慢性乙肝患者26,27。最近发展及确信的新积分-PAGE-B，高加索人，多数为欧洲人，采用恩替卡韦或者替诺福韦酯治疗的5年内，可以较好预测HCC的发生，而且很容易应用于临床实践，因为这个公式主要基于可以获得的参数（血小板，年龄，性别）28。即使未经治疗的慢性乙肝患者，PAGE-B评分系统似乎也可以预测HCC的发生29,30。 慢性HBV 感染患者的初始评估
慢性HBV感染患者的初始评估应包括：详尽的病史，体格检查，疾病活动程度及严重性评估，HBV感染标志物（图1）。另外，应建议对所有一级亲属及性伴侣进行HBV血清学标志物评估(HBsAg,anti-HBs,anti-HBc)，如果这些标志物阴性，则建议疫苗接种。
(1)肝病严重程度的评估非常重要，主要辨别患者是否需要治疗，以及筛查HCC。基于体格检查及生化学参数（AST，ALT，GGT，AKP，TBIL，ALB，γ球蛋白，全血细胞计数，PT时间）。对于所有患者，均推荐行腹部超声检查。当生化学及HBV标志物不能获得结论时，应实施肝活检或者非侵袭性试验，以确定疾病活动程度31。在非侵袭性方法中，包括肝脏硬度测定，肝脏纤维化的血清学标志物，多数研究中，白用瞬时弹性扫描，对于检出进展期纤维化，似乎可以提供较高的诊断准确性。对于进展期纤维化或者肝硬化，非侵袭性方法诊断的准确性高于排除的准确性31,32。严重炎症伴高ALT水平时，瞬时弹性扫描的结果可能会出现误差31,32。
(2) HBeAg及anti-HBe检测，可以确定慢性HBV感染的分期。
(3)血清HBV DNA水平，可帮助建立诊断，建立感染分期诊断，决定是否治疗，以及后续监测。
(4)血清HBsAg定量，是非常有用的，尤其是HBeAg-阴性慢性感染，以及采用干扰素-α治疗的患者。 (5)初始评估中，不必检测HBV基因型，单其对采用干扰素α治疗有用，与治疗应答及HCC风险相关。
(6)基础疾病，包括酗酒，自身免疫性疾病，代谢性肝病（脂肪变或者脂肪性肝炎），以及其它原因所致的慢性肝病，应系统性评估，以排除合并丁型肝炎（HDV），丙型肝炎（HCV），以及HIV感染。 (7)检测甲型肝炎病毒抗体(anti-HAV)，anti-AHV阴性患者，应建议接种甲肝疫苗。 方法学
这些指南由指南委员会选择的专家写成，由外审专家评审，并由EASL委员会批准。这些指南主要基于现有的文献，如果不能获得相关证据，则采用专家的观点及经验。自从上版指南颁布以来，已经出版了许多重要的文献，本版本评估了2016年12月之前出版的文献资料。并根据GRADE评级系统，评价证据及推荐意见33（表1）。推荐意见的强度分为（强：1；弱：2），反映了存在证据的质量(I, II-1, II-2, II-3, III)。声明
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及定义没有进行分级。因为实践原因，本指南采用月，而不是周（如：6及12个月，代替了24及48/52周）。 指南
治疗目标
慢性HBV感染的主要治疗目标是：通过预防疾病进展及后续HCC的发生，提高生存率及生活质量。抗病毒治疗的其它目标是：预防母婴垂直传播，乙肝再激活，预防及治疗HBV相关肝外表现。
获得这些目标的可能性，依赖于治疗的时间，感染的自然史，疾病所处的阶段，患者的年龄。纤维化及肝硬化的好转，认为是已经存在纤维化或者肝硬化情况的进一步治疗目标，尽管还未完全阐明其对临床结局的意义。在某种程度上，预防HCC的治疗策略不同于防止纤维化进展的策略。
对于HBV诱导的HCC患者，核苷（酸）类似物治疗的目标首先是：抑制HBV复制，以诱导HBV相关肝病的稳定，防止肝病进展；其次是：采用HCC治愈性方法后，减少HCC复发。稳定HBV诱导肝病也可认为是HCC安全、有效治疗策略的前提条件。对于急性HBV患者，防止出现急性或者亚急性肝衰竭是主要的治疗目标。通过缩短疾病持续时间（与之相关症状，降低慢性化风险），改善生活质量，也认为是治疗的相关目标。 治疗终点 推荐意见 ? 长期抑制HBV DNA水平，是目前所有治疗策略的主要终点(证据水平I，推荐意见等级1)。 ? 对于HBeAg阳性慢性乙肝患者，诱导HBeAg消失，伴或者不伴anti-HBe血清学转换，是有价值的治疗终点，通常代表对慢性HBV感染的部分免疫控制(证据水平II-1，推荐意见等级1)。 ? 生化学应答定义为：ALT复常，这也应认为是额外的终点，对于长期抑制HBV复制的患者，多数可以获得此目标(证据水平II-1，推荐意见等级1)。 ? HBsAg消失，伴或者不伴anti-HBs血清学转换，是理想的治疗终点，因为这表明明显抑制HBV复制及病毒蛋白表达(证据水平II-1，推荐意见等级1)。 HBV DNA复制水平是最强的单个预测的生物学标志物，与慢性HBV感染的疾病进展、长期结局相关。通过抗病毒药物抑制病毒复制表明：绝大多数患者可以获得消除慢性HBV所致的坏死性炎症，减轻进展期纤维化，减少HCC的风险。因此，其代表了目前治疗的基石终点1,25,34–40。HBV DNA抑制水平，获得的这些效益，还未很好的定义，但是推测是越低越好。
治疗诱导HBeAg消失及血清学转换anti-HBe，标志着部分免疫控制，常常进入慢性HBV感染的低复制期。此期是否持续存在，这仅能依靠停药证实。终止治疗后，HBeAg血清学转换，可能会进展为HBeAg-阴性CHB (甚至是在核苷类似物巩固治疗之后)，使得这种终点并不可靠41,42。因此，不管是否出现HBeAg血清学转换，应一直服用抗病毒药物治疗，直至出现HBsAg消失，这是一种替代性策略。
将HBV DNA抑制至不可测水平，可出现ALT正常化。完全抑制病毒后，ALT持续升高的患者，这与较低纤维化缓解相关，可能是组织学疾病进展的原因43。这种情况的最可能解释是：合并出现肝损伤的其它原因，如：酒精或者非酒精性脂肪性肝病34,44。与之相反，短暂性ALT升高则暗示：某种程度的免疫功能重建，这与较好的结局相关1,45,46。
HBsAg消失认为是理想的治疗终点，称之为“功能性治愈”functional cure’，但是，目前的抗病毒治疗，罕见获得此目标。自发性HBsAg血清学转换，罕见出现炎性肝病再活动的情况，但是，对于免疫功能明显障碍的患者，则可出现肝炎再活动的情况47~52。HBsAg消失的主要优势是：可以安全停用抗病毒药物。由于cccDNA的持续存在及HBV DNA与宿主整合，不可能完全清除慢性HBV感染1，目前还不清楚：HBsAg消失+预防慢性HBV感染的长期并发症是否优于抑制HBV DNA可以获得的目标。HBsAg自发消失后，仍可出现HCC (年发病率大约为0.55%)53。如果在年轻阶段获得HBsAg消失，和/或缺乏明显纤维化，则HCC的风险较低1,54。一项亚洲队列研究，纳入了287患者，均为核苷类似物治疗后诱导HBsAg清除的人群，仅2例患者（基线时存在肝硬化）进展至HCC或者死亡（年风险0.7%），与无HBsAg清除的患者相比，前者可明显降低HCC风险(HR 0.09，p<0.01)47。
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治疗指征 推荐意见 ? 所有HBeAg 阳性或者阴性慢性乙肝，定义为：HBV DNA>2,000 IU/ml，ALT>ULN，和/或至少中等程度肝脏坏死性炎症，应接受治疗(证据水平I，推荐意见等级1)。 ? 代偿期或者失代偿期肝硬化患者，需要接受治疗，治疗指征：HBV DNA可检出，而不管ALT水平(证据水平I，推荐意见等级1)。 ? 当HBV DNA>20,000 IU/ml，且ALT>2×ULN时，应开始治疗，而不管纤维化程度(证据水平II-2，推荐意见等级1)。 ? HBeAg阳性慢性HBV感染定义为：ALT持续正常，且HBV DNA高水平，如果年龄超过30岁，则可予以治疗，而不管肝脏组织学病变的严重程度(证据水平III，推荐意见等级2)。 ? HBeAg阳性或者HBeAg阴性慢性HBV感染，且有HCC家族史或者肝硬化家族史，以及存在肝外表现，即使不能满足典型治疗指征时，也可进行治疗(证据水平III，推荐意见等级2)。 HBeAg阳性或者阴性慢性乙肝患者，治疗指征通常相同（图2），这主要基于以下三个标准的联合考量： ? 血清HBV DNA水平 ? 血清ALT水平
? 肝脏疾病的严重程度
无肝硬化患者，当HBV DNA>2,000 IU/ml，血清ALT水平超过传统正常值上限（ULN）时，传统肝活检评估肝脏严重程度至少中等坏死性炎症，和/或至少中等纤维化，这些情况需要接受治疗。当HBV
DNA>20,000 IU/ml，且ALT>2×ULN，可以开始治疗，甚至是在无肝活检的情况之下。肝活检可以提供额外有用的信息，但是通常并不能改变治疗的决定。非侵袭性方法评估纤维化程度，多数来自前瞻性评估，对于未进行肝活检的患者，开始治疗时，确认或者排除肝硬化，这是非常有用的。对于HBV DNA>2,000 IU/ml，至少中等程度纤维化，即使ALT正常，也需要开始抗病毒治疗。对于不能耐受或者拒绝肝活检的患者，则可采用非侵袭性纤维化标志物决定治疗指征。
具体解释详见EASL-ALEH相关指南“非侵袭性检测评估肝脏疾病严重程度及预后”，32例慢性HBV感染患者，ALT正常，肝脏硬度>9 kPa；或者ALT升高，但小于5×ULN，且硬度>12 kPa，则认为是严重纤维化或者肝硬化。一旦确定慢性HBV感染，则也需要采用其它等效的弹性扫描或者血清学方法评估肝脏纤维化程度。
治疗也应考虑到患者的年龄，状态，HBV传播的风险，HCC或者肝硬化家族史，以及肝外表现（图2）。 未接受治疗患者的监测 推荐意见
? HBeAg-阳性慢性HBV感染患者，若年龄<30岁，不符合上述任何一种治疗指征时，则至少每3~6个月随访一次(证据水平II-2，推荐意见等级1)。 ? HBeAg-阴性慢性HBV感染患者，以及血清HBV DNA<2,000 IU/ml，且并不满足上述治疗指征，应每6~12个月随访一次(证据水平II-2，推荐意见等级1)。 ? HBeAg-阴性慢性HBV感染患者，且血清HBV DNA≥2,000 IU/ml，不满足上述任何治疗指征，则应在第一年内，每3个月随访1次，之后每6个月随访1次(证据水平III，推荐意见等级1)。 对于不符合抗病毒治疗指征的患者，应定期评估血清ALT，以及HBV DNA水平，非侵袭性标志物检测肝脏纤维化严重程度（图2）。HBeAg-阳性慢性HBV感染患者，若未接受抗病毒治疗，则应至少每3个月检查ALT，每6~12个月检查HBV DNA，每12个月评估肝纤维化程度1。
HBeAg-阴性慢性HBV感染患者，且HBVDNA<2,000 IU/ml，应每6~12个月检查ALT，定期检查HBV DNA及肝脏纤维化评估，也许每2~3年检查1次。对于此类患者，HBsAg定量水平有助于决定随访频次21。如果患者HBsAg<100IU/ml，则可以每12个月检查ALT，每3年检查HBV DNA及肝纤维化；如果HBsAg≥1000IU/ml，
1,21,55
则建议每6个月检查ALT，每2年检查HBV DNA及肝纤维化评估。
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HBeAg-阴性慢性HBV感染患者，且HBVDNA≥2,000 IU/ml，应在第一年，每3个月检查ALT，之后每6个月检查ALT，至少每年检查HBV DNA及肝纤维化评估（采用非侵袭性方法），检查时间至少3年。如果在3年内，患者不能满足治疗指征中的任何一项标准，之后继续随访至终身55。 治疗策略
目前，慢性乙肝患者存在2中主要治疗策略：采用核苷类似物或者干扰素α治疗，目前采用聚乙二醇干扰素α治疗（PegIFN-α）（表2）1,56。欧洲批准用于治疗乙肝病毒的核苷类似物包括：拉米夫定(LAM)，阿德福韦酯(ADV)，恩替卡韦(ETV)，替比夫定(TBV)，富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)，艾拉酚胺替诺福韦酯(TAF)；进一步分类为低耐药屏障抗HBV药物(LAM，ADV，TBV)，以及高耐药屏障药物(ETV，TDF，TAF) (图3)1,56,57。
强力、高耐药屏障核苷类似物药物(如：ETV, TDF, TAF)治疗的主要优势是：对于绝大多数患者，可预测的长期高效抗病毒作用，将HBV DNA抑制至不可测水平，以及这些药物的良好安全性（表2）1,56,57。这些药物可以安全用于任何HBV感染患者，而且可能是某些特定患者的唯一治疗策略，包括：失代偿期肝病，肝移植，肝外表现，急性乙肝，或者慢性HBV严重恶化57–61。对于免疫抑制的患者，为了预防HBV再激活，采用核苷类似物治疗也是唯一的治疗策略。另外，预防高病毒载量患者的HBV传播，且这些患者并不能满足典型治疗指征，也是唯一采用核苷类似物治疗的未来指征1,49,50,52,56,57。
PegIFNa治疗策略的合理性：长期免疫控制，固定疗程。PegIFNa治疗的主要缺点是：应答的高度易变
1,56
性，相对副作用较多，使得众多患者不能或者不愿意采用此种治疗策略（表2）。根据患者疾病严重程度，HBV基因型，疾病所处阶段，以及HBV DNA水平，HBsAg及HBeAg状态，选择适合干扰素治疗的人群，有助于预测个体化应答1,56。已经建立了治疗过程中的早期预测，也可作为额外的工具（如：停药规则），这也是个体化治疗策略，这将有助于早期应答不佳的患者，长期治疗应答差，可早期终止PegIFNa 治疗1。
理论上，核苷类似物联合PegIFNa治疗可以提供更多的优势：联合核苷类似物强力抗病毒+干扰素α的免疫调节作用1,56,62,63。但是，支持此类联合疗优越性的证据还很缺乏，而且还存在很多一直没有解决的问题，包括：患者的选择，开始治疗的时间，以及联合治疗的时间，这些均需要在未来的研究中得以阐明。 治疗应答的定义
应答可以分为：病毒学，血清学，生化学，组织学应答。在治疗期间及治疗后可以估计所有应答。根据治疗的时间点（治疗期间或者治疗后）及治疗类型，病毒学应答的定义各异1。 病毒学应答
(1)核苷类似物治疗
? 核苷类似物治疗期间病毒学应答定义：采用高灵敏PCR（检测下限为10IU/ml）检测，HBV DNA不可测。
初始无应答定义为：治疗3个月后，血清HBV DNA水平下降小于1 log10。部分应答定义为：依从性好的患者，治疗至少12个月后，HBV DNA下降超过1log10，但是仍可测出HBV DNA。病毒学突破定义为：治疗期间，与最低HBV DNA相比，病毒反弹超过1log10；其出现于生化学突破（特征是ALT升高）之前。核苷类似物耐药的特征是：选择出HBV 突变株（氨基酸替代），导致对核苷类似物敏感性下降。 ? 对于终止核苷类似物治疗的患者，停药后持续病毒学应答定义为：终止治疗至少12个月后，血清HBV
DNA<2000IU/ml。 (2) PegIFNa治疗
? 病毒学应答定义为：血清HBV DNA<2,000 IU/ml。通常在治疗6个月及治疗结束后进行评估。 ? 停药后持续病毒学应答定义为：终止治疗12个月后，血清HBV DNA<2,000 IU/ml。 HBeAg阳性血清学应答
HBeAg消失及HBeAg血清学转换，如：HBeAg消失及出现anti-HBe（仅针对HBeAg-阳性患者）。 HBsAg的血清学应答
HBsAg消失，HBsAg血清学转换，如：HBsAg消失及出现anti-HBs (针对所有患者)。
9
生化学应答
定义为：ALT复常（基于传统的ULN，<40IU/mL）。因为随着时间推移，ALT活性经常出现波动，治疗后1年内，至少每3个月随访一次，测定ALT水平，以便确定是否出现治疗后持续生化学应答。需要指出的是：终止治疗后持续生化学应答，有时很难评估，因为终止治疗后的1年内，某些慢性乙肝患者，在长期生化学缓解之前，可能会出现短暂ALT升高。对于此类病例，ALT升高后，至少密切随访2年，这似乎是合理的，目的是：确定停药后持续生化学缓解。 组织学应答
定义为：与治疗前组织学相比，坏死性炎症评分下降（组织学活动性积分或者Ishak评分下降≥2分），无纤维化恶化。
核苷类似物治疗未经治疗的慢性乙肝患者 有效性 推荐意见 ? 长期给予强力、高耐药屏障核苷类似物，是治疗的选择，不管肝病的严重程度(证据水平I，推荐意见等级1)。 ? 单药治疗的首选药物为：ETV,，TDF，TAF(证据水平I，推荐意见等级1)。 ? 不推荐LAM，ADV，TBV治疗慢性乙肝(证据水平I，推荐意见等级1)。 核苷类似物治疗的有效性，已经通过随机、对照III期临床试验得以证实(表3及表4)。非肝硬化及代偿期肝硬化患者的治疗策略相同，主要因为核苷类似物治疗的有效性及长期治疗的安全性。对于HBeAg-阳性慢性乙肝患者，ETV治疗5年，可以获得99%的累积病毒学应答率，53%的HBeAg可能消失率26。TDF治疗HBeAg-阳性慢性乙肝患者5年后，97%的患者可出现病毒学应答，73%的患者ALT正常化34，而HBeAg消失率为49%，HBeAg血清学转换率为40%，HBsAg消失率为10%，HBsAg血清学转换率为8%。
对于HBeAg-阴性慢性乙肝患者，ETV治疗5年的累积病毒学应答率及生化学应答率分别为98%、95%，耐药率<1&,64–68。TDF治疗HBeAg-阴性慢性乙肝患者8年（纳入临床试验）后，99%出现病毒学应答（HBV DNA<400copies/ml），没有发现TDF耐药，88%的患者出现ALT正常化69。真实实践中，采用TDF治疗HBeAg-阴性慢性乙肝患者3~4年，病毒学应答率为92%~100%，没有发现TDF耐药，75%的患者ALT正常化70–73。采用ETV或者TDF治疗的1年内，无HBeAg-阴性慢性乙肝患者出现HBsAg消失，长期治疗（8年），仅极少数患者（<1%）出现HBsAg消失。
对于HBeAg-阳性慢性乙肝患者，采用TAF治疗48周及96周，病毒学应答率分别为64%、75t,75，HBeAg消失率及anti-HBe血清学转换率分别为14%、10%；22%、18%。在同一项研究中，治疗96周时，ALT正常化率（传统ALT ULN），TAF与TDF相比，前者较高，分别为75%、68%，然而，仅1%的患者出现HBsAg清除74–76。对于HBeAg-阴性慢性乙肝患者，TAF治疗48周时，病毒学应答率为94v，绝大多数在治疗96周时，仍维持病毒学应答（90%）。仅1例接受TAF治疗的HBeAg-阴性慢性乙肝患者（<1%），在治疗96周时获得了HBsAg清除77。在2项对照研究中，这些病毒学及血清学结果与TDF治疗组相似。目前，仅获得了TAF治疗96周的结果，目前的研究还在进行之中（表3及表4）。 ETV，TDF，TAF治疗患者的监测 推荐意见 ? 所有接受核苷类似物治疗的患者，均应定期评估，包括ALT及血清HBV DNA(证据水平I，推荐意见等级1)。 ? 接受核苷类似物治疗的患者，均存在肾损害的风险，接受TDF治疗的患者，无论是否存在肾损害风险，均应定期接受肾脏功能监测，包括估计肾小球滤过率（eGFR）及血磷水平(证据水平II-2，推荐意见等级1)。 ? 接受TDF治疗的患者，和/或伴基础肾病或者骨病，将存在风险，可考虑转为ETV或者TAF，这依赖于既往LAM暴露史(证据水平II-2/I，推荐意见等级1)。 10