对于需要治疗的患者，均可考虑予核苷类似物治疗，并选用高耐药屏障的药物（ETV，TDF，TAF），并且定期监测。基线时，应检测全血细胞计数，肝脏及肾脏功能(eGFR及血清磷)，血清HBV DNA（采用高灵敏PCR测定）。对于eGFR<50ml/min的患者，采用ETV或者TDF治疗时，应进行剂量调整。直至
eGFR<15ml/min前，TAF剂量仍维持25 mg，药代动力学模型数据表明：在eGFR<15ml/min在正常肾功能之间，无需进行剂量调整，尽管这未在说明书中说明(Vemlidy?SmPC)78。另外，对于所有患者，需要评估基线肾脏功能。较高肾脏风险因素包括以下中的一种至多种：失代偿期肝硬化，肌酐清除率（eGFRS）<60 ml/min，控制不佳的高血压，蛋白尿，控制不佳的糖尿病，活动性肾小球肾炎，合并使用肾脏损害的药物，或者固体器官移植。
治疗期间，在治疗的第一年内，应每3~4个月检测肝脏功能，之后每6个月检测一次。治疗第1年内，每3~4个月检测HBV DNA，之后每6~12个月检测1次；如果HBV DNA不可测，则每12个月检测HBsAg定量，对于清除HBsAg的患者，应检测anti-HBs。
采用ETV及TDF长期治疗的患者中，有报道轻微肾功能下降的情况，但是，采用TDF治疗的患者中，潜在肾毒性更高。TDF治疗的患者中，也可出现Fanconi综合征，可采用转换为ETV进行挽救治疗。另外，采用敏感标志物（肾小球、肾小管功能，骨密度）研究显示：采用TDF治疗的患者，可出现eGFR下降及骨密度下降70,79–87。因此，截至目前，对于所有接受TDF治疗的慢性乙肝患者，均应监测血清肌酐（eGFR）及血清磷。而且，高肾脏病变风险的慢性乙肝患者，在接受核苷类似物治疗时，应监测血清肌酐（eGFR）。治疗第1年内，每3个月监测肾脏功能，如果没有肾脏功能恶化，之后每6个月检测1次。对于肌酐清除率<60ml/min或者血清磷<2mg/dl的患者，需要密切监测肾脏功能。
2项登记的TAF临床试验，比较TAF与TDF，结果证实：在药物作用方面，在治疗的48周及96周，通过肾脏的几项标志物（肾小球及肾小管功能），以及骨骼转换，TAF优于TDF74–77,88。2组患者中，治疗48周时，在反应肾脏及骨功能标志物方面，存在明显差异。2项研究均显示eGFR下降方面的差异：对于HBeAg阳性患者，-0.6 ml/min vs. -5.4 ml/min(p<0.0001)；对于HBeAg-阴性患者，-1.8 ml/min vs.-4.8 ml/min(p = 0.004)。TAF及TDF治疗的患者间，出现了同样的血清肌酐变化：TAF及TDF治疗的HBeAg-阳性患者，肌酐变化数值分别为0.01 mg/dl vs.0.03 mg/dl(p = 0.02)；HBeAg-阴性患者，分别为0.01 mg/dl vs.0.02 mg/dl (p = 0.32)。同样，髋关节骨密度变化，TAF低于TDF(HBeAg-阳性患者为：-0.10% vs.-1.72%[p<0.0001]；HBeAg-阴性患者为-0.29% vs.-2.16%[p<0.0001])；脊柱(HBeAg-阳性患者为：-0.42% vs.-2.29%[p<0.0001]；HBeAg-阴性患者为-0.88% vs.-2.51% [p<0.0001]) 。肾小管功能，以及骨转换的生物学标志物的其它数据表明：治疗96周时，与TDF相比，TAF具有较小的全身作用，较少进展至慢性肾脏疾病以及对骨骼的影响96.75,77。缺乏长期临床数据，但是，最近的HIV患者的研究发现：对于已经存在肾脏功能不全或者骨异常的患者，也发现TAF优于TDF89–92。
这些合并的数据也证实：治疗48周时，与治疗基线相比，可以稳定肾脏参数(GFR，肌酐)，但可以改善尿蛋白，白蛋白尿，肾小管性尿蛋白(p<0.001)，以及增加髋关节及肌注骨密度(平均百分比变化：+1.47，+2.29，p<0.05)91；治疗96周时，也出现了同样的结果92。
这些结果是否可以解释为改善慢性乙肝患者的长期临床结局，还需要进一步定义，但是，长期核苷类似物治疗，应首选安全性谱集较高的药物，尤其是年长的慢性乙肝人群，存在合并症的患者。因此，对于恶化性肾脏功能的慢性乙肝，或者低eGFR，和/或骨质减少/骨质疏松，尤其是年长者，在选择核苷类似物治疗时，应考虑将生理性下降至病理学异常的风险降至最低（表5）。对于此类慢性乙肝患者的人群，ETV及TAF是恰当的选择，对于既往暴露过LAM的患者，则选用TAF。 核苷类似物治疗的长期结局 推荐意见 ? 长期接受核苷类似物治疗的患者，应一直监测HCC(证据水平II-2，推荐意见等级1)。 ? 开始核苷类似物治疗时，对于肝硬化及中~高HCC积分风险的所有患者，应强制筛查HCC(证据水平II-2，推荐意见等级1)。 11
ETV或者TDF单药长期治疗表明：可以阻止肝病进展，也可以明显改善坏死性炎症及纤维化，对于已经存在肝硬化的患者，通常可以缓解1,34。而且，已经存在失代偿期肝硬化并发症的患者，尤其是失代偿早期，可以改善或者消除肝硬化，可以戏剧性的降低肝移植的需求1。
接受核苷类似物治疗的慢性乙肝患者，仍然存在进展至HCC的风险，这是关心的主要问题24,25。来自随机，或者匹配的对照研究显示：采用核苷类似物治疗，似乎会降低HCC的发病率24,25。对于接受ETV或者TDF治疗首个5年的慢性乙肝患者，最近的数据表明：可降低HCC发生率，对于基线存在肝硬化的患者，这种降低趋势更为明显93。另外，对于伴或者不伴代偿期肝硬化的慢性乙肝患者，采用ETV或者TDF治疗时，HCC似乎是影响长期生存率的唯一原因94。绝大多数慢性乙肝患者选用核苷类似物治疗，主要原因是这些药物对于总体长期治疗结局的益处，主要的临床挑战是：辨别存在HCC风险的患者，对于这些患者需要密切监测。亚洲HCC风险评分，GAG-HCC，CU-HCC，以及REACH-B，已经在亚洲慢性乙肝患者治疗中得到确定25，但是，PAGE-B评分是唯一较好预测的评分系统，可以预测白种人慢性乙肝患者的HCC28。基于HCC风险评分，患者分为3类：低，中及高HCC风险。对于低HCC风险组，无或者不可能进展至HCC，因此，无需HCC监测25,28。
尽管一直存在进展至HCC的风险，但是，对于长期接受有效核苷类似物治疗的患者，可以提高总体生存率1,39,94–96。对于长期接受核苷类似物治疗的患者，初始HBeAg阳性，发生HBsAg消失的患者数量较低（经过5~8年治疗后，大约为10%~12%）；而HBeAg阴性患者，则极为罕见（5~8年治疗后，<1~2%）1,83。 核苷类似物停药 推荐意见 ? 当确认HBsAg消失，伴或者不伴anti-HBs血清学转换，可终止核苷类似物治疗(证据水平II-2，推荐意见等级1)。 ? 对于无肝硬化的HBeAg阳性患者，如果获得稳定的HBeAg血清学转换，且HBV DNA不可测，并且至少完成12个月的巩固治疗，可以终止核苷类似物治疗，但须保证停药后密切监测(证据水平II-2，推荐意见等级2)。 ? 对于经过选择的HBeAg阴性患者，如果或者长期（≥3年）病毒学抑制，如果能够保证停药后密切监测，可以终止核苷类似物治疗(证据水平II-2，推荐意见等级2)。 通常情况下，由于核苷类似物不能根除HBV，罕见HBsAg消失83，因此，对于绝大多数接受核苷类似物治疗的慢性乙肝患者，需要长期治疗。目前广泛接受的停药规则，仅适用一小部分HBeAg-阳性慢性乙肝患者（获得HBeAg血清学转换，且HBV DNA不可测，并且巩固治疗时间已经6个月，或者12个月）1,56。根据现有数据，此类停药患者中，停止核苷类似物治疗3年后，绝大多数患者将维持HBeAg血清学转换（~90%），病毒学缓解（定义为HBV DNA<2000~20000IU/ml）比例~50A。因此，临床医生可考虑持续核苷类似物治疗，直至HBsAg清除（这代表目前最安全的治疗终点）1。
对于HBeAg阴性慢性乙肝患者，应给予长期，也许是无限期核苷类似物治疗，仅在出现HBsAg消失时，才考虑安全停药1。最近的证据，主要来源于亚洲国家，HBeAg阴性慢性乙肝患者的停药标准是：获得血清HBV DNA不可测，且间隔6个月的3次检查均如此97；在此情况下，可以考虑停用核苷类似物。影响核苷类似物停药后病毒学缓解的重要因素似乎是：治疗期间HBV DNA不可测的持续时间41。根据现有数据，病毒学缓解的定义为：HBV DNA<2,000~20,000 IU/ml，此类患者，如果治疗期间，能够维持病毒学缓解超过2年，则终止核苷类似物治疗3年后，病毒学缓解率能够维持在50%左右41。因为此类结果主要基于治疗期间病毒学缓解率的持续时间>2~5年41，因此，终止核苷类似物治疗前的最佳治疗持续时间，目前还不清楚。对于治疗前为肝硬化的患者，终止核苷类似物治疗后，少见的、但可以出现明显肝炎活动，甚至出现威胁生命的情况98，因此，对于肝硬化患者，终止治疗并不可行。而且，仅在核苷类似物停药后1年内，密切随访ALT及HBV DNA时，才考虑停用核苷类类似物。不幸的是，截止目前，尚无可靠的安全停用核苷类似物的预测指标。再次治疗的标准也非常重要，但是还没有完全确定41。基于合理的临床判断，未治疗的慢性乙肝患者的治疗指征同样也适用于终止核苷类似物后再次接受治疗的患者。
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核苷类似物治疗失败患者的处置 推荐意见 ? 预防耐药依赖于选用一线治疗药物，高耐药屏障的核苷类似物(证据水平I，推荐意见等级1)。 ? 对于所有治疗失败的患者，应评估患者对治疗的依从性(证据水平II-1，推荐意见等级1)。 ? 治疗失败的处臵应基于核苷类似物耐药的数据(证据水平II-2，推荐意见等级1)。 ? 如果一旦出现病毒学失败，应更改治疗方案(证据水平II-1，推荐意见等级1)。 预防出现耐药主要基于采用强力抑制病毒、高耐药屏障的一线核苷类似物药物（图3）。应避免联合使用低耐药屏障的核苷类似物，如：拉米夫定或者替比夫定联合阿德福韦酯，因为这将导致不恰当的病毒学抑制，并且出现耐多药病毒株。另外，明确避免使用低耐药屏障药物序贯单药治疗，因为存在较高的出现多耐药病毒株的风险99。
对于不能获得ETV，TDF，TAF的地区，或者经治患者，处理核苷类似物治疗失败仍然是非常棘手的问题。与之相比，在常规使用高耐药屏障药物的国家，对治疗失败的影响极小。治疗失败定义为：初始无应答，部分病毒学应答，病毒学突破（见“应答定义”）100。
初始无应答：对于任何接受核苷类似物治疗的患者，出现初始无应答时，应检查患者的依从性，这是非常重要的。依从性不佳是初始无应答的主要原因，发现可能的耐药突变株可以帮助确定挽救治疗策略。初始无应答几乎仅见于采用阿德福韦酯治疗的患者，因为此药的抗病毒作用较弱，应快速转至TDF或者ETV。
部分病毒学应答：采用目前核苷类似物治疗的患者中，均可能遇到部分病毒学应答。检查患者依从性非常重要。如果患者接受低耐药屏障的药物(LAM, ADV, TBV)，则推荐转换为强力、无交叉耐药的药物。多数情况下，接受ETV或者TDF治疗的患者，部分病毒学应答与治疗前较高病毒载量相关，并非是缺乏治疗有效性的结果，而是抗病毒药物强度的限制。对于治疗48周时，仍然部分病毒学应答的患者，必须考虑这些的动态变化，对于HBV DNA水平持续下降，则可接受同一药物继续治疗，因为随着治疗时间的延长，可增加病毒学应答率，而且这两种药物的长期单药治疗，出现耐药的风险非常低。据推测：这同样适用于TAF。对于HBV DNA水平持续不变的情况，尤其是进展期肝病患者，设想可转换为另外一种药物，或者联合ETV+ TDF/TAF。 (见“核苷类似物长期结局”章节)。
病毒学突破：对于依从性佳的患者，出现病毒学突破时，主要与出现HBV突变株相关。病毒学突破主要依赖于核苷类似物的耐药屏障。一旦发现病毒学突破，并在间隔1个月时间确认，则应立即挽救治疗，以预防病毒载量的进一步升高，以及后续的ALT升高，防止肝病的进一步进展（包括肝衰竭风险）99,100。 抗病毒药物耐药的处置
抗病毒耐药已经成为一个可以处理的问题。耐药风险与基线较高HBV DNA水平、HBV DNA下降速率慢、既往接受二线核苷类似物治疗相关。通过监测HBV DNA，可以发现耐药，理想情况是：辨别突变位点，以便采用恰当的治疗药物。
对于耐药病例，应立即选用恰当的挽救治疗，选择有效的抗病毒药物（无交叉耐药），将诱导多耐药株的风险降至最低。表6列举了最常见耐药株的交叉耐药数据。表7列举了挽救治疗的推荐意见99,100。对于多耐药的患者，应在参照实验室进行耐药检测。几项临床试验已经评估了TDF+ETV的联合治疗，作为挽救治疗，这种方案似乎是安全的策略101–104。 PegIFNa单药治疗慢性乙肝患者 有效性 推荐意见 ? 对于HBeAg阳性或者阴性慢性乙肝患者，轻度至中度病变，可考虑PegIFNa作为初始治疗策略(证据水平I，推荐意见等级2)。 ? PegIFNa的标准治疗时间为48周(证据水平I，推荐意见等级1)。 ? 对于选择的HBeAg阴性慢性乙肝患者，可延长PegIFNa治疗时间（超过48周），这可能是有益的(证据水平II-1，推荐意见等级2)。 13
仅轻度~中度慢性乙肝患者，也许是代偿期肝硬化（无门脉高压）选择的患者，可以考虑予PegIFNa治疗（表2）。对于HBeAg-阳性慢性乙肝患者，采用PegIFNa治疗，若治疗6个月时存在应答，治疗满12个月时的应答率为20%~30%（表3）。尽管6个月治疗时，多数患者出现HBeAg消失或者血清学转换，但是，采用6个月PegIFNa和/或低剂量治疗的效果，劣于推荐的12个月治疗疗程。3项大型临床试验的荟萃显示：治疗后6个月的联合治疗终点（HBeAg消失，伴HBV DNA<2,000 IU/ml）的获得率为235（表3）。在治疗后6个月或者HBeAg消失的患者中，大约81%的患者在停药后3年仍维持HBeAg阴性。12个月治疗后，HBsAg消失率为3–7%。对于初始HBeAg阳性慢性乙肝患者，若出现持续病毒学应答，则PegIFNa结束后，HBsAg消失率逐渐增加（表3）。初始HBeAg消失的患者，随访3年后，30%的患者出现HBsAg消失。PegIFNa治疗后，HBsAg消失及血清学转换良好，已经描述了HBsAg血清学转换情况62,106。
对于HBeAg-阴性慢性乙肝患者，PegIFNa治疗48周的临床试验表明：治疗结束后的6个月及3年时，持续生化学应答率、病毒学应答率分别为60%、44%；31%、28%1,107 (表4)。对于基因D型或者E型患者，PegIFNa有效率较低，持续病毒学应答率仅为20%左右。较少的真实临床研究阐述：PegIFNa治疗HBeAg-阴性慢性乙肝B型或者C型患者的有效性。一项韩国的回顾性研究，基因C型HBeAg阴性患者，采用PegIFNa治疗1年后，获得的病毒学应答率大约为30%1,108。
对于HBeAg阴性慢性乙肝患者，在PegIFNa治疗期间，罕见出现HBsAg消失，但是，终止PegIFNa治疗后，HBsAg消失率会逐渐升高，登记的临床试验显示：停药6个月、3年、5年时，HBsAg消失率分别为3%、9%、12%（表4）。在真实研究中，也确认了相似的结果1,107。总体来讲，在持续应答的患者中，长期观察发现，大约30%的患者清除HBsAg。
2项研究评估：对于HBeAg阴性患者，延长（超过48周）PegIFNa治疗时程的安全性及有效性。一项欧洲随机试验，纳入的为基因D型患者，比较治疗96周及48周的治疗效果，结果显示，96周治疗可以获得更高的持续病毒学应答率29%vs. 12%，p=0.03)，HBsAg消失率(6% vs. 0%)109。同样，一项来自中国的研究，纳入的为基因B型及C型HBeAg-阴性慢性乙肝患者，结果显示：72周与48周相比，前者可出现更高的持续病毒学应答率50%vs. 16%，p=0.001)，以及HBsAg消失率(36% vs. 10%，p<0.05)110。 PegIFNa治疗患者的监测 推荐意见 ? 接受PegIFNa治疗的所有慢性乙肝患者，应至少定期随访：全血细胞计数，ALT，AST，血清HBV DNA，以及HBsAg定量(证据水平I/II-2，推荐意见等级1)。 ? 接受PegIFNa治疗的HBeAg-阳性慢性乙肝患者，也应定期随访HBeAg及anti-HBe (证据水平I，推荐意见等级1)。 ? PegIFNa治疗后出现病毒学应答的慢性乙肝患者，也应长期随访，因为存在复发的风险(证据水平II-2，推荐意见等级1)。 接受PegIFNa治疗的患者，应每月监测全血细胞计数，血清ALT，每3个月监测TSH1。在治疗的12个月内，所有患者均应进行安全性监测。HBeAg阳性慢性乙肝患者，接受PegIFNa治疗时，应在治疗的3个月、6个月、12个月、以及停药后的6个月、12个月监测血清HBV DNA，HBsAg定量、HBeAg及anti-HBe。HBeAg阳性慢性乙肝患者，出现持续血清HBV DNA<2,000 IU/ml，或者出现HBsAg消失，伴ALT复常，则是此类患者的渴望治疗终点。PegIFNa治疗后出现持续病毒学应答，通常与肝病缓解相关，但是，对于所有患者均需长期随访，因为存在病情恶化（出现HBeAg阴性慢性乙肝），或者HBeAg血清学逆转（初始为HBeAg阳性患者）的风险。随着时间的推移，HBV再激活的风险似乎较低。对于HBV DNA不可测（HBeAg阴性）的患者，每12个月检测HBsAg，因为随着时间的推移，HBsAg消失率会逐渐增加。对于HBsAg-转阴的患者，应检测anti-HBs。
PegIFNa应答的预测因素及停药规则 推荐意见
? 对于HBeAg-阳性慢性乙肝基因A型或者D型患者，接受PegIFNa治疗时，如果在治疗12周时，HBsAg定14
量>20,000 IU/ml，或者HBsAg定量水平无下降，则后续出现HBeAg血清学转换率的可能性较低，则以作为PegIFNa的停药规则(证据水平II-2，推荐意见等级2)。 ? 对于HBeAg-阳性慢性乙肝患者，基因A~D型，接受PegIFNa治疗，若在24周时，HBsAg定量水平>20,000 IU/ml，则与后续出现HBeAg血清学转换的可能性极低，则用于停用PegIFNa的规则(证据水平II-2，推荐意见等级2)。 ? 对于HBeAg-阴性慢性乙肝患者，基因D型，接受PegIFNa治疗时，如果在治疗的12周，HBsAg定量水平无下降，且HBV DNA下降<2 log10 IU/ml，则预测无应答，可以作为停用PegIFNa的停药规则(证据水平II-2，推荐意见等级1)。 治疗前：HBeAg-阳性慢性乙肝患者，治疗前的应答因素包括：低病毒载量，高血清ALT水平（超过2~5×ULN），HBV 基因型，肝活检显示较高的活动积分。HBV基因A型及B型与较高的HBeAg血清学转换相关（与基因C型及D型相比）。
HBeAg-阴性慢性乙肝患者，接受PegIFNa治疗时，应答的独立预测因素是：基线较高ALT水平，较低HBV DNA水平，年龄较轻，女性，HBV基因型；但是，这些变量的阳性及阴性预测值较低。与基因D型相比，基因B型或者C型具有较好的应答几率1。采用几项研究的集中分析，纳入的为HBeAg-阴性慢性乙肝患者，接受PegIFNa治疗，基线评分系统（范围为0~7分），联合了5种变量（HBV基因型，HBV DNA，ALT，HBsAg水平，年龄），分辨患者应答的可能性（由高~低），但是，这种评分系统尚未得到确证111,112。在临床实践中，对于接受PegIFNa治疗的患者，目前还不推荐基线检测宿主基因，因为初始有希望的结果，在后续的研究中没能得到确证113,114。
治疗过程中：PegIFNa治疗过程中最重要的应答预测因素是血清HBsAg定量水平105，尽管也受HBV基因型的影响115。HBeAg-阳性慢性乙肝患者，治疗12周时，HBsAg下降至<1,500 IU/ml，这是发生HBeAg血清学转换的合理预测因素(阳性预测值为50%)；而基因B型或者C型患者，如果HBsAg>20,000 IU/ml，或者基因A型或者D型患者，HBsAg定量水平无下降，则与后续出现HBeAg血清学转换极低可能性相关105 (图4)。治疗24周时，HBsAg>20,000 IU/ml，无论患者为何种基因型，均预测无应答(图4)。治疗12周时，出现HBV DNA明显下降，与HBeAg出现50%血清学转换相关。而且，HBV DNA下降后，出现HBeAg水平下降，以及免疫诱导的ALT升高，则更可能出现HBeAg血清学转换。但是，尚未报道HBV DNA及HBeAg水平有意义的阈值（作为治疗过程中应答预测因素的阈值），这主要基于现有研究的结果116。
HBeAg-阴性慢性乙肝患者，基因D型，接受PegIFNa治疗，治疗12周时，如果无HBsAg下降，且HBV DNA下降<2 log10 IU/ml，则预测无应答(阴性预测值为：100%) (图4)。此种停药规则将使大约20%的患者停用PegIFNa1,117,118。对于基因B型及C型的HBeAg阴性慢性乙肝患者，尚无大量治疗过程中停药规则，关于基因A型及E型患者，获得的数据极少118。一些研究也寻找持续应答的治疗过程中的阳性预测指标。HBeAg-阴性慢性乙肝患者，非基因D型，接受PegIFNa治疗12周时，与基线HBsAg定量水平相比，如果下降≥10%，则具有较高的获得持续应答的可能性（与下降<10%相比）(47% vs. 16%，p<0.01)，但是阳性预测值较低(~50%)107。 PegIFNa的安全性
PegIFNa治疗时，应考虑到其不良反应，尽管HBV感染患者似乎可以耐受这些不良反应，主要因为这些患者通常年龄较轻，合并症较少（与接受此药物治疗的丙肝患者相比）1。最常见报告的不良反应包括：流感样症状，肌痛，头痛，疲乏，体重减轻，抑郁，脱发，注射部位的局部反应。出现肝炎活动将导致失代偿性肝病，因此，对于失代偿期肝硬化患者，PegIFNa禁忌使用。PegIFNa治疗也与轻度骨髓抑制相关，但是中性粒细胞减少及血小板减少，能够通过降低药物剂量得到很好的处置，罕见造成临床明显感染或者出血的情况。PegIFNa禁忌与telbivudine联合，因为存在神经病的高风险。 PegIFNa治疗后的长期结局 推荐意见 ? PegIFNa治疗后持续应答的患者，基线较高HCC风险时，即使在获得HBsAg消失的情况，也应一直监测HCC(证据水平III，推荐意见等级1)。 15