中药新药用于痴呆的临床研究技术指导原则
（征求意见稿）
国家食品药品监督管理局
药品审评中心 2017年4月
目录
一、概述 ........................................................................................................................................ 1 二、阿尔茨海默病临床试验要点........................................................................................... 3 （一）临床试验的目的和定位 ............................................................................................... 3 （二）诊断标准 .......................................................................................................................... 3 （三） 受试者选择 .................................................................................................................... 8 （四） 临床试验设计和给药方法 ...................................................................................... 11 （五）疗效比较与效应分析 .................................................................................................. 17 （六）疾病修饰（DISEASE MODIFYING）试验 ............................................................... 17 （七）预防性试验 .................................................................................................................... 18 （八）安全性评价 .................................................................................................................... 19 （九）伦理学问题 .................................................................................................................... 20 （十）统计学要求 .................................................................................................................... 20 （十一） 质量控制 .................................................................................................................. 21 三、血管性痴呆的临床试验考虑......................................................................................... 22 四、附录 ...................................................................................................................................... 23 （一）痴呆诊断标准（DSM-IV） ........................................................................................ 23 （二）所有病因痴呆的诊断标准：核心临床标准（NIA-AA） .................................. 24 （三）阿尔茨海默病痴呆的诊断标准：核心临床标准（NIA-AA） ......................... 25 （四）IWG-1阿尔茨海默病诊断的研究标准（DUBOIS ET AL., 2007） ................... 28 （五）IWG-2阿尔茨海默病诊断的研究标准（DUBOIS ET AL., 2014） ................... 30 （六）NINDS-AIREN血管性痴呆诊断的研究标准（ROMáN ET AL.,1993） .......... 33 （七）轻度认知损害诊断标准（PETERSEN ET AL.,1999） .......................................... 36 （八）阿尔茨海默病操作性诊断标准（BWG-1） ......................................................... 36 （九）痴呆证候要素加权量表（PES-D-11） ................................................................... 36 （十）痴呆证候变化总体印象量表（CGIC-S） .............................................................. 37 五、英文缩写词表 .................................................................................................................... 38
中药新药用于痴呆的临床试验指导原则 一、概述
痴呆是以认知损害为特征的临床综合征，是老年人常见的器质性精神障碍之一，可由神经变性、脑血管病、感染、外伤、营养代谢障碍、肿瘤等多种原因引起。我国已进入老龄化社会，60岁以上人群中痴呆患病率为7.2%，高于6.2%的世界平均水平，患病人数约1500万，占全球1/4。其中阿尔茨海默病（AD）是以进行性认知损害为特征的神经变性病，占60~80%，患病人数约 1000万，是发达国家痴呆人数总和。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的原因阿尔茨海默病，占所有痴呆原因的70-80%，患病率随年龄而增长，约5年患病率增加1倍， <65岁4%，65~74岁15%，75~84岁44%，≥85岁58%。其次是血管性痴呆（vascular dementia, VaD），占15-20%。防治形势非常严峻。
痴呆是一个世界性治疗难题，从传统医学中寻求智慧和方法已成为国内外共识。然而，我国痴呆临床研究起步较晚，上一版中药治疗痴呆的临床试验指导原则发表过去15年，已经不能满足中药治疗痴呆临床研究的新要求。因此我们组织该领域的专家共同讨论修订了新的中药治疗痴呆的临床研究指导原则。目前针对AD的临床试验数量最多，方法学也最成熟，因此本指导原则将重点对中药治疗AD的临床试验设计相关的重要问题给出参考意见。VaD作为第二大痴呆原因，尽管在临床试验设计方面与AD存在差异，但也有相当多的共同点，我们将在本指导原则的第二部分对涉及VaD临床试验的相关问题进行说明。本指导原则主要包括AD和VaD，其他原因所致痴呆如额颞叶痴呆（FTD）、帕金森病痴呆（PDD）、路易体痴呆（LBD）、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、克-雅病等可参考本指导进行临床试验设计。
上市前的药物开发包括Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，Ⅲ期临床试验结果将作为支持中药有效性和安全性的主要证据，因此本指导原则将Ⅲ期疗效验证性试验涉及的问题作为重点，不涉及药物上市后的再评价。
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本指导原则的内容除了引用或在相关的药品监管法规和技术要求中已经规定的内容外，不是法规意义上要求必须强制执行的内容，但它反应了技术审评中心专家对相关问题的建议。只要临床试验资料能够充分说明在支持中药新药治疗痴呆的疗效和安全性方面的作用，均可以作为证据支持新药上市的审批。随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段会不断改进，药物临床试验的设计评价方法也会随之更新。因而，本指导原则的观点为阶段性的，仅反应了目前国内外研究进展，随着医学科学的发展出现了更加科学合理和公认的方法，应该及时采用，该指导原则也会及时修订和更新。
2000多年前《黄帝内经》对 “善忘”和“喜忘”进行了记录，并对其病机进行了描述。汉代的《伤寒杂病论》也记录了“善忘”及其论治方药。1642年《景岳全书》对“痴呆”进行正式命名和详细记录，其中设立了“痴呆证”专篇。另一部同样重要的经典著作是1687年的《辨证录》，其中设立了“呆病门”专篇。两部书记载的痴呆症状与今天所述的痴呆表现极为相似，并对其病机和方药进行了详细记载。两部代表著作均是在疾病名称下，分证论治，即“以病统证，病证结合”的模式。该模式具有较好的中医临床基础，更切于临床实际，是中药临床研究广泛采用的研究模式。目前我国关于痴呆的临床试验大多采用西医的疾病诊断，结合中医辨证。 本指南是在病证结合模式下的临床试验指导原则，非病证结合类临床试验可参考其他指南或技术标准。
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二、阿尔茨海默病临床试验要点
（一）临床试验的目的和定位
临床试验设计应明确说明试验的目的。痴呆临床试验的主要目标应包括：（1）改善症状。（2）延缓、阻止或逆转疾病进程。（3）预防。目前批准的药物均为改善症状的治疗，包括认知症状、功能症状和精神行为症状。针对疾病病理生理学过程的修饰性治疗已经得到普遍关注，但在试验方案的设计方面仍存在很大挑战，主要是试验类型和评价指标选择方面的困难。
（二）诊断标准 1 西医疾病诊断
临床诊断程序应包括3个部分：（1）确定痴呆综合征。（2）判断痴呆程度。（3）鉴别痴呆原因。
1.1 确定痴呆综合征
明确是否患痴呆是临床诊断的第一步，美国精神病学会出版的精神疾病诊断与统计手册第4版（DSM-IV）或第4文本版（DSM-IV-TR）（附件1）是使用最广泛的痴呆诊断标准，诊断痴呆要求有记忆损害，表现为学习新知识困难或不能回忆既往已获得的信息，除记忆损害外要求同时伴有失语、失用、失认或执行功能障碍中至少1项，并且上述功能下降足以损害职业或社会功能，与个人以往水平相比有明显下降。痴呆的诊断依赖于病史和神经心理学检查，通过与患者、家属或
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