合理的洗脱期。试验中药如果是复方制剂，会涉及多种中药材和复杂的成分，如果试验用药为补肾和化痰药物，试验期间应避免长期使用补肾和化痰药物或这些药物的主要活性成分或其他潜在有效的疗法。如果是必须服用，应充分考虑合并用药及其他干预措施对有效性和安全性的干扰，并详细记录剂量和时间。
6 疗效评价
中药新药治疗AD的临床试验主要结局和次要结局的选择应根据试验目的而定，至少应该显示两个主要终点的改善。主要终点或主要疗效指标通常包括认知终点和总体终点，次要终点或次要疗效指标包括功能、认知、执行功能和行为量表，以及证候变化总体印象量表等在内。复合终点指标的选择可以根据试验目的而定，同时兼顾临床试验的检验效能（power）。对于探索性试验中以单一认知评价为终点的结果，需经过确证性试验的最终评价。
6.1 认知终点
轻中度痴呆患者的认知功能的评价应使用ADAS-cog。自然病史研究表明，AD患者ADAS-cog平均年下降6-12分为病情恶化。接受治疗药物6个月后，与基线水平ADAS-cog改变分相差4分及以上被认为是具有临床意义的认知改变。MMSE对于认知障碍的诊断、分层及其预测具有不可替代的价值，但需要注意其天花板效应可能会影响试验药物的响应水平。
中重度痴呆患者存在严重的认知损害和基本日常生活能力的损害，使用的评价工具必需考虑方法的可行性。严重损害量表（severe
14
impairment battery, SIB）与MMSE（≤14分）之间具有很好的相关性，测试领域类似于ADAS-cog，其有效性和稳定性已经验证，是一个可靠的有效评估进展性痴呆尤其中重度阿尔茨海默病患者的认知评估工具，常用于AD患者中重度阶段临床试验的结局评估。
6.2 功能终点
日常生活能力的下降是痴呆的重要特征，这方面的量表都是基于与患者、照料者或两者同时进行的面谈，通常包括两项生活能力，即（1）躯体性自理能力或基本的日常生活（physical
self-maintenance, PSM或basic activities of daily living, BADL）（如吃饭、穿衣、如厕）和（2）工具性日常生活能力（instrumental activities of daily living, IADL）（如使用电话、购物、或使用交通工具）。IADLs能反应出痴呆早期的功能下降，随着痴呆病情的加重，基本日常生活能力也出现不同程度的损害。我国使用较多的是根据Lawton和Brody（1969）的日常生活能力量表修订的量表（ADLs），包括PSM和IADL两部分。国外常用阿尔茨海默病合作研究-日常生活能力量表（Alzheimer's Disease Co-operative Study - Activities of Daily Living Inventory, ADCS-ADL/24）和布里斯托尔日常生活能力量表（Bristol Activities of Daily Living Scale, BADLs）。
6.3 行为终点
精神行为症状通常出现在疾病中晚期，但是非典型阿尔茨海默病早期也可出现，是进入机构照料的重要预测因素，通常也是照料者负担的主要方面。常用神经精神问卷（The Neuropsychiatric Inventory,
15
NPI）和阿尔茨海默病行为病理量表（Behavioural Pathology in Alzheimer's Disease, BEHAVE-AD）。
6.4 总体终点
总体印象改变作为中药治疗痴呆的临床试验的主要终点之一。建议的总体终点为CDR。CDR是痴呆临床诊断和临床研究中对患者进行总体印象评估的工具，总分（CDR-GS）和CDR 各项之和（CDR-SB）相关性较好，已有多项临床试验将CDR-SB用于总体印象评估。此外，基于临床医生面试和照料者补充的总体印象变化量表（Clinician’s Interview Based Impression of Change plus Caregiver Input, CIBIC-plus）测试内容综合了认知、功能和行为症状等多个方面，是一个基于医生与患者和照料者访谈印象对患者的病情进行总体评价，与基线时比较判断治疗后的变化。但CIBIC-plus对微小变化的检出能力有限，但该量表检出的变化通常是具有临床意义的变化。
6.5 生存质量
其它痴呆相关结局还包括生存质量和卫生经济学。这里所说的生存质量是指健康相关的生存质量，测量工具分为一般性工具和疾病特异性工具。很多一般性工具的问题可能对痴呆患者并不合适，当选择生存质量作为次要终点评价工具时建议使用疾病特异性量表，量表内容应包括痴呆患者健康相关的主要方面，比如阿尔茨海默病患者生存质量评价内容应涉及认知功能、生活能力、社会关系和情绪。目前发表的痴呆相关生存质量量表有10种之多，阿尔茨海默病相关生存质量
16
量表（Alzheimer's Disease Related Quality of Life, ADRQL）和阿尔茨海默病生存质量量表（Quality of Life in Alzheimer's Disease, QOLAD）比较常用。ADRQL由照料者或代理人填写,可用于重度痴呆患者，而QOLAD要求患者和照料者独立完成问卷，不适用于重度痴呆患者（MMSE<10分）。
6.6 证候终点
证候变化的评估方法较多，以前多把证候分型量表和证候定性标准同时用作疗效评估，但因试验时间较长、加上AD患者本身就记忆减退，难以避免对证候变化的主观臆断和与主要结局关联性小等问题。证候终点的评估方法应体现整体、动态、自觉和他评结合的特点，以临床医生印象加照料者信息补充的痴呆证候变化总体印象量表（CGIC-S）（附件10），可以解决上述技术难题，是证候疗效评估的新方法。
（五）疗效比较与效应分析
轻中度AD试验选择认知和总体印象终点作为主要疗效指标，总体印象改善可以认为疗效具有临床意义，同时应表现出认知终点的改善。根据最初设计的类型（优效性、等效性或非劣效性）事先确定疗效临床意义的界值，进行组间的比较（含均数和有效率）。
（六）疾病修饰（Disease modifying）试验
疾病修饰试验的纳入对象主要是轻中度AD而不是重度患者。目前疾病修饰试验的结局仍沿用症状性试验的传统方法。要研究中药的疾
17
病修饰作用应该增加生物标志物作为结局疗效指标，这些标志物可以说明药物对于疾病病理生理学的影响。
生物标志应能反应疾病的动态过程，与疾病过程存在数量上的正相关或负相关关系。生物标志要成为疾病代替指标用于临床试验必须能很好的预测所关注的终点事件，即生物标志物的变化应能反应临床重要终点的改善。目前认为的AD生物标志物有脑脊液标志Aβ42、t-tau或p-tau和神经影像学标志（如海马体积萎缩率或大脑Aβ沉积率）。目前这些标志常用于诊断方面，用于疗效评价还有待进一步研究。目前的经验表明，疾病修饰试验的研究周期比症状性试验要长，可能需要18个月或更长。
（七）预防性试验
预防的目标是防止痴呆的发生或延缓痴呆发展，前者属于一级预防，后者属于二级预防。AD的临床试验也包含了对二者的评估，但属于探索性试验。
一级预防是指对无认知损害症状但存在发生痴呆的危险因素（如高血压、糖尿病、代谢综合征等）人群的干预，观察认知终点（痴呆）的发生情况。二级预防的对象是轻度认知损害（mild cognitive impairment,MCI）。MCI是指一项或多项认知领域的轻微损害但未达到痴呆诊断标准的临床综合征，是正常衰老和轻度痴呆之间的过渡阶段。MCI可因多种原因所致， AD所致MCI，称为前驱期AD。血管性因素所致MCI，称为血管性MCI（VaMCI）。针对MCI的临床试验原则上不少于12个月的时间。预防性试验尤其二级预防试验的主要结局评价应
18