第五章 原料药（含无菌原料药）
一、综述
原料药是指用于制剂生产的活性物质，是加工成制剂的主要成份，一般由化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或从天然物质提取而成。它有非无菌原料药和无菌原料药之分。质量标准中列有无菌检查项目的用于无菌制剂生产的原料药称为无菌原料药。
相对于药物制剂而言，原料药的生产过程有其自身的特点，原料药的生产往往包含复杂的化学变化和生物变化过程，具有较为复杂的中间控制过程，生产过程中往往会产生副产物，从而通常需要有纯化过程，不同品种的生产设备与操作工艺大为不同，同一反应设备常用于不同的反应。随着科技的发展，自动化生产设施设备和在线监测系统、过程分析技术越来越多地应用于原料药的生产，但由于认知的限制，有些化学反应和生物反应的机理尚没有彻底搞清。
常见原料药的生产工艺主要有合成工艺和发酵工艺，无菌原料药的无菌工艺过程类同于无菌制剂工艺，生产质量管理的要求也与无菌制剂相同。
典型的合成工艺路线如图一。 典型的发酵工艺路线如图二。
溶剂、试剂或催化剂 起始原料或中间体
合成反应 过滤
冷盐水 萃取、分层 有机层 脱色 去回收塔 过滤 碱液 水解、分层 盐酸 脱色 去回收塔 有机层
过滤 精制用溶剂 结晶 冷纯化水 离心 母液 干燥 去回收塔 过筛 包装 一般生产区 30万级洁净区 图一 典型的合成工艺路线
菌种 斜面培养 摇瓶培养 一级种子培养 二级种子培养 发酵培养 收获 提纯 精制 离心 烘干 包装 图二 典型的发酵工艺路线一般生产区 30万级洁净区
二、管理要点及检查重点
影响原料药质量、安全性和有效性的关键因素有原料药的杂质水平（相关物质包括降解产物和合成中的副产物、残留有机溶剂、无机杂质如：金属催化剂等、水分）、相关理化性质（晶形、粒度）、原料药的稳定性和可能的污染和交叉污染。原料药生产前期的杂质在后续的化学反应过程和物理处理过程中大部分会被去除，一般而言，多数原料药生产工艺中均涉及到将原料药粗品溶解到合适的溶剂中，再通过结晶或沉淀来分离纯化，通常只有这一步操作决定了原料药的物理性质。因此，原料药的精制纯化工序是原料药生产的关键工序之一。
检查员在检查过程中一定要基于对原料药生产工艺的良好理解，了解影响原料药质量的关键步骤和关键参数，学会应运风险分析的方法来客观地评价原料药的生产设施、设备、工艺和生产质量管理是否适于原料药的质量控制，确保原料药的质量、安全性和有效性。
（一）人员和卫生
从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训，无菌原料药生产人员应接受微生物知识和无菌知识的培训。
检查员应重点检查相关人员的资质、培训记录和档案。 对于无菌原料药生产企业应特别检查
1、微生物检验和无菌检验人员的学历、资历和实践经验是否足够；
2、无菌操作人员是否理解无菌区域与洁净级别的区别，是否进行了足够的无菌和微生物专业知识的培训；
3、每次进入无菌区域是否有新的无菌服，无菌服是否密封，是否有标识标明有效期；
4、无菌操作区关键设备表面微生物污染情况，人员手、工作服的卫生状态是否每班均做动态微生物监控，并应纳入批档案，作为评估产品无菌状态的重要依据；
5、无菌区域所用洁具是否规定灭菌消毒的方法和周期，清洁剂和消毒剂是否经除菌过滤；所用清洁工具几是否经清洁灭菌后传入无菌操作区，使用后是否立即传出无菌操作区，在无菌操作区只保留干燥已灭菌的清洁工具。
（二）厂房与设施
原料药厂房设施的基本特点与要求
原料药厂房的总体布局要求考虑环保、安全和防止交叉污染的目的。生产原料药和中间体的厂房和设施的选址、设计和施工应该便于适合一定类型和阶段生产的清洁、维护保养和操作。设施的设计应该最大程度地减少潜在的交叉污染。为了避免混淆和交叉污染，厂房和设施应该具有足够的空间以有序布置设备和摆放物料。
原料药精干包区域要符合一定的洁净级别的要求。
按照中国98版GMP的要求，非无菌原料药的精制、干燥、包装工艺流程及环境区域划分示意图如图三所示。对于生产非肠道注射用非无菌原料药的生产环境建议与制剂生产环境相一致。
无菌原料药的精制、干燥、包装工艺流程及环境区域划分示意图如图四所示。无菌原料药生产环境与非最终灭菌产品的要求完全一样。国际上一般认可的标准是，其产品直接暴露区域为百级背景下的局部百级（Ｂ级下的Ａ级），而且均要求动态测试。由于我国的制药工业水平较低，我国尚不能要求国内企业实施国际标准，这最终导致了万级无菌及万级非无菌的概念。虽然国内企业目前达不到国际标准的要求，但必须强调无菌操作的特殊防污染措施，必须有相应的硬件条件来保证。因而无菌原料药车间设计时必须划分为无菌万级区域及非无菌万级区域。无菌万级区域设计应尽可能小，各功能间可合并为一个无菌区域（一间），并且应设置无菌更衣室和相应的物品、工具等双扉灭菌设施。非无菌万级区域的设计要求可与非无菌原料药车间一样，只是洁净级别为一万级。
一般原料药生产企业同时生产多种药品，为防止污染和交叉污染，对一些特殊品种如青霉素类、强致敏性药物、某些甾体、生物碱、高活性、有毒、有害的药物应分别在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区域中，使用专用设备进行生产。
当中间产品或原料药的质量标准中有微生物限度控制项目时，原料药厂房、设施的设计应当限制产品暴露于有害微生物污染之下。
易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的有关规定。使用有机溶剂或在生产中产生大量有害气体的原料药精制、干燥工序，在确保净化的同时要考虑防爆、防毒的有效措施，这种情况下，这些区域应保持相对负压，回风不易循环使用。原料药精、干、包区域的废气、废液的排放要有防止倒灌的措施。
无菌原料药的生产厂房要考虑设置合理的消毒灭菌设施，无菌生产工序的设施设备应能尽可能地避免人员直接接触药品的操作。与无菌制剂生产相比，无菌原料药的生产过程中有更多的暴露环节，无菌风险更大。特别要注意离心、干燥、打粉等设施设备的消毒灭菌效果和人工转移产品时的防污染措施。
质检实验室区域通常应与生产区分开。有些实验室区域，特别是用于中间控制的实验室，只要生产工艺操作对实验室检测的准确性无不利影响，且实验室及其操作对生产过程、中间产品或原料药也无不利影响，可以设在生产区内。
非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。无菌原料药精制工艺用水应至少符合注射用水的质量标准。 原料药厂房设施的检查重点
检查员在检查原料药厂房设施时，应着重检查防止污染的设施是否合适和到位； 原料药的精制、干燥、包装工序的洁净级别是否符合要求；
一些特殊品种如青霉素类、强致敏性药物、某些甾体、生物碱、高活性、有毒、有害的药物是否分别在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区域中，使用专用设备进行生产；
使用有机溶剂或在生产中产生大量有害气体的原料药精制、干燥工序，在确保净化的同时是否考虑防爆、防毒的有效措施，这种情况下，这些区域是否保持相对负压，回风不循环使用。原料药精、干、包区域的废气、废液的排放是否有防止倒灌的措施。
对于无菌原料药还应检查：
1、无菌区域和非无菌区域是否严格分开；
2、无菌区域和非无菌区域空调系统是否独立；无菌区域空调系统是否设置熏蒸消毒设施；
3、无菌区域和非无菌区域之间的传递窗是否带层流；物料进出是否采取单向； 4、纯化水和注射用水贮罐及输水管道是否易于清洗消毒；纯化水管道中是否有盲管；UV消毒器是否有记录时间;相关检测指标是否设置警戒限和行动限;注射用水温度