清洁规程通常应进行验证。清洁验证一般应针对污染及物料夹带易给原料药质量带来最大风险的状况及工艺步骤。因后续的纯化步骤可去除残留物，生产初始阶段的设备清洁规程可不必验证。
清洁规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。
清洁验证方案应详细描述需清洁的设备、规程、所用物料、合格标准、需监控的参数以及检验方法。该方案还应规定需取样品的类型、如何取样及贴签。
取样方法应包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以同时对不溶性和可溶性残留物进行检测。所用的取样方法应足以定量检测出清洁后设备表面的残留物。因设备的设计或工艺限制（如软管的内表面、输送管道、反应釜的开口很小或反应釜处理有毒物质，又如微粉机、乳化机这类小型复杂设备），很难触及与产品接触的表面时，取擦拭样可能不可行。
应采用经验证的、检测残留物或污染物灵敏度高的分析方法。每一种分析方法的检测限必需足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。应确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应切实可行、可以检验、可以验证，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药最低的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。
需要降低原料药中微生物（总菌落数）及细菌内毒素污染水平的生产工艺，或需特别关注微生物及细菌内毒素类污染问题的其它工艺（如生产无菌制剂的非无菌原料药工艺），应在设备清洁和消毒验证文件中有详细阐述。
清洁规程经验证后应定期进行监测，以保证日常生产中规程的有效性。设备的清洁程度可通过分析测试来监控，可能时，也可用目检法监控。目检能检查出集中在小面积上的严重污染，但用取样或分析未必能检出。
检查重点
检查员应重点检查验证总计划，HVAC系统的验证，水系统的验证，设备的确认，非专用设备的清洗验证，工艺验证和变更控制等，对于无菌原料药，还应检查无菌环境保证系统的验证、灭菌系统的验证等。
（六）文件管理
原料药文件管理的要求与特点
企业可根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况，确定物料的质量标准。
中间体或原料药生产中使用的某些物料，如工艺助剂、垫圈或其它物料，可能对质量有重要影响时，也应当制订相应的质量标准。
如果设备专用于一种中间体或原料药的生产，且该中间产品或原料药的批号有可追踪的顺序，则不需有单独的设备记录。如果使用专用设备，清洁、维护及使用记录可以作为批记录的一部分保存，也可单独保存。
原料药的生产工艺规程应包括：
所生产的中间体或原料药名称和文件编号（如适用）；
标有名称和特定代码（足以识别任何特定的质量特性）的原料和中间产品的完整清单；
准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不固定，应注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由，还应包括数量合理变动的范围；
使用的生产地点及主要设备； 生产操作的详细说明，包括： - 操作顺序；
- 所用工艺参数的范围；
- 取样方法说明、中间控制及其合格标准；
- 完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）； - 按生产阶段或时间计算的预期收率范围；
- 必要时，需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容；
- 可保证中间体或原料药适用性的贮存要求，包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及时限。
每批原料药放行发放前，关键工序的批生产和批检验记录应由质量管理部门审核和批准。
在决定批次放行前，所有偏差、调查和超标的报告都应作为批记录的一部分予以审核。
检查重点
检查员应重点检查生产工艺规程及其执行情况。
（七）生产管理
原料药生产过程管理的特点及要求
1、生产计划或批生产指令（包装指令）的准备与发布：
生产部按相应的SOP制定生产计划或批生产指令（包装指令），经质量保证部复核签字后，下达到车间。合成区域和发酵区域可能并例安装了相同生产设备，可同时生产不同批号的产品，因此不同批号的生产计划或批生产指令可同时下达，但应禁止同时生产不同品种的产品。精干包区域一般同时只生产一个批号的产品，生产计划或批生产指令（包装指令）应按批发放。
批生产指令（包装指令）的内容一般包括产品品名、规格、批号、计划批量、计划生产日期、指令制订人、审批人、执行的工艺规程（SOP）编号、所用物料清单及用量等。
2、物料的准备发放：
根据生产计划或批生产指令（包装指令）车间管理人员开具“限额领料单”，由各工序负责人复核、车间主任审核、签字后，交仓库保管员，保管员复核后按单备送物料，领发双方核对无误后办理交接手续并记录。
3、开工准备：
生产前操作人员生产前应确认：
生产现场卫生符合要求，清场合格，洁净区有前次“清场合格证”（副本）。设备清洁完好，有“已清洁”和“完好”标记。计量器具与称量范围相符，清洁完好，有“检定合格证”并在检定有效期内。所有物料、半成品均核对正确。
4、生产操作：
严格执行批生产（包装）指令、工艺规程及SOP，不得随意变更。QA、各工序班组长要随时监控，确保各项指令一丝不苟地执行（有监控记录）。批生产记录应及时随产品流转，投料情况、关键工艺参数应及时记录。原料应在适宜的条件下称重或量取，以免影响其适用性。称重和量取的装置应具有与使用目的相适应的精度。如将物料分装后用于生产的，应使用适当的分装容器。分装容器应有标识并标明以下内容：
- 物料的名称或代码； - 接收号或控制号；
- 分装容器中物料的重量或数量； - 必要时，标明复检或重新评估日期。
关键的称重、量取或分装操作应有复核或有类似的控制手段。使用前，生产人员应检查该物料确是中间体或原料药批记录中规定的物料。
应将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范围应根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。应对关键工艺步骤收率的各种偏差进行调查，以确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。
需返工或重新加工的物料应严加控制，以防止未经批准即投入使用。
应遵循工艺规程中有关时限控制的规定，以保证中间体和原料药的质量。发生偏差时，应作记录并进行评价。时限控制并不适用于加工至某一目标值（例如pH调节、氢化、干燥至预设标准）的情况，因为反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的。
需进一步加工的中间体应在适宜的条件下存放，以确保其适用性。
有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危险岗位要严格执行安全操作规程，并采取有效的防范措施。
5、工序管理宜采取有效的措施防止混淆和差错，防止交叉污染及微生物污染。各工序、各设备和物料均有明确的状态标记，并进行定置管理，严格执行卫生管理规程和清洁规程。各工序生产操作的衔接要严格执行批生产指令、批生产记录的相关要求。如有偏差，要按“生产过程偏差处理管理规程”执行。
如有充分的控制，同一中间体或原料药的残留物可以带入后续的数个批次中，例如黏附在微粉机壁上的残留物、离心出料后残留在离心机筒体内的潮湿结晶、将物料转至下一工艺步骤时无法从反应器中彻底放尽的物料。带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，不得对原料药的杂质分布有不利影响。生产操作应防止中间体或原料药被其它物料污染，投料尽量采取密闭投料的方式，直接接触物料的进出料口和管道口平时应有保护措施。
原料药精干包区域每批生产结束应按规定的清场规程进行清场并做好清场记录。清场要求各工序所生产的产品应移置指定贮存区域。地面、门窗、室内照明灯、风口、墙面、开关箱等设施外壳等符合相应级别的清洁要求，室内不得存放与生产无关的杂品。使用的设备、工具、容器应无异物并符合相应级别的清洁要求。非专用设备、管道、容器、工具应按规定拆洗或灭菌。同一设备连续加工同一产品时其清洁周期按规定的、经过验证的清洁周期进行。包装工序更换品种及规格或批号时，多余的标签及包装材料应全部处理，不得在生产现场留有上次生产遗留的标签和包装材料。更换品种的清场清必须由清场者认真填写“批清场记录”，由班组长检查清场对象及记录后签署检查情况并签字，最后经QA检查员确认并发放“清场合格证”。“批清场记录”和“清场合格证”（正本）入当批生产记录，“清场合格证”（副本）入下批次生产记录。
6、中间体监控和生产过程控制
应综合考虑所生产中间体和原料药的特性、反应类型、该工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定中间体控制标准、检测类型和范围。前期生产的中间体控制标准可以松一些，越接近成品，中间体控制的标准越严（如分离和纯化）。中间体的监控应由质量部门的人员负责。
生产过程控制可由生产部门有资质的人员来承担，过程控制的目的是为了监控和调整工艺，只要工艺调整的范围是在质量管理部门预先规定的限度以内，对工艺的调整可不必经质量管理部门事先批准，但必须有相应的记录。
应制订书面规程，详细阐述生产过程控制、中间体监控的取样方法，应根据科学合理的取样操作来制订取样计划和取样规程。所有的检验及结果均应有记录并归入批记录。
7、批的划分原则和原料药或中间体的混合：
连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。中间体的批号可与最后原料药的批号相一致，也可互相独立。
混合是指将符合同一质量标准的中间体或原料药合并以得到均一的中间体或原料药的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间体分数次离心）中间混合，或将几个批次的中间体合并在一起作进一步加工可作为生产工艺的组成部分论处，而不作混合。
不得将不符合质量标准的批次与其它批次相混合，以使混合后的批次符合质量标准。拟混合的每批产品均应按规定的工艺生产、单独检验并符合相应质量标准后，方可混合处理。
认可的混合操作包括（不限于此）： - 将数个小批混合以增大批次量；
- 将同一中间体或原料药的多批尾料（如分开而量少的产品）混合成为一个批次。 混合过程应加以控制并有完整记录，混合后的批次必要时应进行检验，以确认符合质量标准。
混合的批记录应能追溯到参与混合的每个单独批次。
如果原料药的物理性质至关重要（例如：用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），混合工艺应进行验证，以证明混合批次的质量是均一的。因混合可能对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）产生影响，验证还应包括对这些特性的检测。
如混合可能对产品的稳定性产生不利影响，则应对最终混合的批次进行稳定性考察。
混合批次的有效期应根据参与混合的最早批次尾料或产品的生产日期来确定。 8、原料药或中间体的包装
容器应能保护中间产品和原料药，使其在运输和规定的贮存条件下不变质、不受污染。容器应进行清洁，如中间产品或原料药的性质有要求时，还应进行消毒，以确保其适用性。
容器应不与产品发生反应、不释放物质或不具有吸附性，以免影响中间体或原料药的质量，使其超出质量标准的限度。
可以重复使用的容器，应按书面规程清洁，并去除或涂毁容器上原有的标签。 需外运的中间体或原料药的容器应采用特殊方式密封，一旦密封破损或遗失，能使收货者警觉地意识到内容物可能已有变动。
9、不合格中间体或原料药的管理
不合格的中间体和原料药一般可进行返工或重新加工。不合格物料的最终处理情况应有记录。已经产生交叉污染的中间体和原料药必须销毁。
通常可以将不符合质量标准的中间体或原料药返回工艺过程，按既定生产工艺中的步骤重结晶或进行其它化学或物理处理（如蒸馏、过滤、层析、粉碎）。但如果大多数批次都要返工，则此类返工操作应作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。
经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，从而继续进行该步骤的操作属正常工艺，不属于返工。
将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的操作应属返工，除非此步骤已列入常规的生产工艺中。应对此类返工仔细加以评估，以确保中间体或原料药的质量未因可能生成副产物和过度反应物而受到不利影响。
特殊情况下，不合格的中间体和原料药可通过新的工艺过程来进行重新加工。应对重新加工的批次进行评估、检验及稳定性考察（必要时），并有完整的文件和记录，以表明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。同步验证往往是验证重新加工规程的适当手段，可用一个方案同时确定重新加工的规程（如何进行返工）和预期结果。如果只有一批产品需重新加工，一旦被认可，即可写一份报告，该批即可放行。
重新加工产品要由生产部制定书面的操作加工程序，内容包括品名、规格、批号、数量、重新加工原因、方法、步骤、取样、是否做验证和稳定性试验，重新加工的次数，涉及部门及职责，重新加工产品的有效期规定。
重新加工产品必须执行重新加工的操作加工程序，并做好记录。 重新加工产品要编制特殊批号（返工批号）。
上述操作加工程序须经质量保证部审查批准后，方可进行重新加工。
重新加工过程要在质量保证部QA检查员的监控下进行，发现问题及时解决或上报主管负责人。
重新加工前一般可先做小样试验，质量保证部审核、检验合格后，依据试验情况由生产部制订重新加工产品的返工工艺路线和方法，制定重新加工的操作加工程序，经质量保证部负责人批准后执行。
重新加工后的产品必须由质量保证部QC检验员取样（按规定的取样程序），按规定的检验规程进行检验。合格后，由质量保证部审核批准方可销售。
重新加工后的产品经检验后如不合格，仍按本规程上述规程确定重新加工、检验。 重新加工品经质量保证部检验合格、批审计批准放行后，按规定对检品留样备查，并做稳定性试验。
重新加工过程的所有记录均要详细准确（特别是过程偏差），归入批记录留档备查。 应按书面规程将重新加工的每个批次的杂质分布与正常工艺生产的批次进行比较。如常规检验方法不足以说明重新加工批次的特性，还应采用其它的方法。
10、物料和溶剂的回收
如有经批准的回收方法，且回收的物料符合与预定用途相适应的质量标准，则可以（从母液或滤液中）回收反应物、中间体或原料药。
溶剂可以回收，并在相同或不同的工艺步骤中重新使用，应对回收过程进行控制和监测，以确保回收的溶剂在重新使用或与其它批准的溶剂混合前，符合适当的质量标准。
新鲜的和回收的溶剂和试剂混合后，如果有足够的检验数据表明其可适用于生产工艺，则两者可以混合。
使用回收的溶剂、母液和其它物料应有完整的记录。