—液—固，设计有效的叶型及搅拌强度，以保证反应达到预期效果。
反应罐也应根据反应所需温度变化配备加热或冷却系统。
萃取及浸取系统
萃取及浸取是把有效成份从液相或固相中用另一液相进行混合接触并重新分离，使有效成份转移的过程。此类设备要求其设备本体及所附属之管道不积存料液；并可原位清洗。对浸取设备还应能在每批操作结束，将被浸取固体物料全部排净，并能进行原位清洗。
结晶设备
结晶在制药过程中基本上都是原料纯化的工序。要求结晶设备可原位清洗（CIP），无菌原料药的结晶设备还应能原位灭菌（SIP）。结晶设备要求配备蒸汽进出管道；蒸汽进入结晶设备以前要经过滤，以防铁锈等杂物进入。其过滤介质应能耐受灭菌蒸汽的温度，其孔径应小于∮0.22μ。结晶设备底部排料口与底部阀门之间不能有空间，以防在此区域因搅拌不充分而形成不规格结晶，甚至形成堵塞。因此应采用向上开启的底阀。
结晶罐的搅拌也应配置合适的轴封，轴封的磨损端面可能磨脱的颗粒应利用结晶罐的正压操作以及磨损物承接槽（此槽应加设排泄通道，可在清洗及灭菌时得以处理）加以控制，不使此类磨脱颗粒混入成品。
搅拌叶轮及组合应根据结晶工艺要求如颗粒度、晶型等进行对比选配；在冷却结晶过程中也应注意叶轮的选用，以防止晶体在器壁形成晶层。
在减压结晶流程中，要对之增设冷凝器、凝液收集罐等，同样应配备原位清洗及原位灭菌设施；对压缩空气也需要在进罐前经洁净过滤。对于无菌原料药其引入管之灭菌与结晶罐同时进行。
离心过滤设备
离心过滤是将液相和固相进行分离的单元操作，在原料药生产中有广泛的应用。 在原料药生产过程中有若干为滤除杂物或发酵液滤除菌丝的操作。这些操作还没有进入洁净处理阶段，因此除了杂菌类极易繁殖的场合以外，不设原位灭菌功能。而充分有效的原位清洗功能则都是必需的。如发酵液过滤中用的鼓式过滤机或板框压滤机等其工作空间以及过滤介质，在每批操作结束，都必须进行彻底清洗，以防止菌类的繁殖。
在进入成品阶段，如在成品结晶以前，其母液以及进入结晶器的其他料液都必须进行洁净过滤。其过滤介质常为能耐受该操作温度下孔径﹤0.22μ的膜滤器。对于无菌原料药该膜滤器在投入使用前应通过注射用水冲刷器内积存物，并经蒸汽灭菌，再降至室温。在结晶完成以后，结晶与母液的分离，通常是由离心机完成的。离心机转鼓壁上有小孔，转鼓内壁上衬有滤布或滤网。转鼓回转时，因离心力作用，液体通过过滤介质、滤布经小孔被甩出鼓外，固体被截留在转鼓内。
原料药生产中不少场合都要求将压缩空气、热空气、蒸馏水、液态原料及原料药溶液的无菌过滤等。对于这些不同物料、不同状态、不同温度的过滤，都必须结合具体条件选用合适的过滤介质以及过滤装置的结构，来完成除菌、除颗粒的操作。这些过滤装置也必须具备原位清洗、原位灭菌的条件。其过滤效果均应作有效验证。
干燥设备
在原料药生产中干燥也是常见的操作。有中间体的干燥也有成品的干燥。在干燥过程中都不能有外界灰尘、微生物等杂物进入。进入系统的热空气、料液等都必须经过除菌过滤；在无菌状态所得的结晶在进入干燥装置时也应保持洁净。分批干燥器的容积以能容纳一个批号药物正常运转为度。药物干燥过程中不允许粘壁、结团以及物料受热不均匀等，以保证整批均一性。在连续干燥如喷雾干燥等则应严格控制整个干燥过程的操作指标，使整批物料质量均一。
对喷雾干燥，其热空气系统应以能耐热空气温度的高效过滤器将经加热之空气进行过滤。不允许过滤以后再加热，以免加热器表面氧化物脱落进入药品。雾化器要求采用经净化过滤的压缩空气雾化的气流式雾化器。压力式雾化器因高压泵的洁净程度以及雾化器高转速轴的密封不能保证洁净要求，迄今均未能被正常投运。
结晶状原料药常用双锥迥转真空干燥器。其特点是干燥温度低、干燥速度较快、物料均一性佳。需加强注意的是排气引出管与一侧旋转轴之间的间隙也应满足原位清洗及原位灭菌的要求；压缩空气也要经洁净过滤。如挥发物是有机溶剂应采用低温冷凝器捕集。
沸腾干燥也是干燥固体颗粒的干燥方法。用于药物干燥，热空气也要求在加热以后过滤，并达到洁净要求。在沸腾干燥的同时喷入洁净的药液或者有关料液可以完成药物的造粒，为压片作准备。
沸腾干燥所用热空气除要求洁净以外，其风温、风量要求可精确调节。以保证药物的干燥及正常沸腾；以及投料以前沸腾干燥系统的灭菌。沸腾干燥器也要求可原位清洗及原位灭菌。
对于其他形式干燥器用于药物干燥者，包括结晶——过滤——干燥联合机等应注意：
传动轴的轴封及轴与壁之间的间隙，要求能清洗及灭菌。 与药物接触的器壁，内设件（如搅拌器等）均不得粘附药物。 热空气在接触药物进行干燥以后，不能重复利用。以免所携带少量药物在经空气加热器受热变质影响药物质量。
与药物直接接触的热空气，应在加热以后进行洁净过滤，以防加热器表面有异物脱落。所用洁净过滤器在操作温度范围内不能脱落过滤介质，如纤维、颗粒等。
管理特点和要求
设备运行所需的任何物料，如润滑剂、加热液或冷却剂，不得与中间产品或原料药直接接触，以免改变其质量并导致超出法定或其它预定质量标准的结果。应对任何偏离上述要求的偏差做出评估，以确保对中间产品或原料药用途的适用性无不利影响。应尽可能使用食用级的润滑剂和油类。
原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。
应该按书面规程和计划对中间体和原料药的质量有关的控制、称量、测量、监控和测试设备进行校验。与中间体和原料药的质量无关的计量器具可不校验，但必须事先有相应的文件规定。
难以清洁的特定类型的设备可以专用于特定中间产品、原料药的生产或储存。 设备的清洁
1）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，应间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清洁。
2）非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清洁，以防止交叉污染。 3）对残留物的可接受标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。清洗规程应该包括足够详细的方法，便于操作者有效地、可重复地清洗不同类型的设备。规程应该包括但不局限于以下内容： —设备清洗责任人的签名；
—清洗周期，如必要应包括消毒周期；
—清洗方法和清洁剂的详细说明，包括清洗设备的清洗剂的稀释方法；
—为了确保清洗效果，应有设备零部件的拆装方法； —除去前一批生产残留物料的方法； —清洁设备在使用前防止污染的方法； —在设备使用前应检查是否清洁；
—应该建立生产完成至设备清洗时的最大时间间隔。
多功能设备的清洁是防止原料药交叉污染的关键，清洁的限度要求与设备所生产的原料药中间体相关。一般原料药精干包共用设备的清洁要求最高，不同活性物质相互产生交叉污染的风险最大，精干包相关设备（如干燥设备、粉碎设备）通常不易清洁，因此选用设备时要尽可能考虑在线清洗系统，除了进行严格的清洁验证外，建议在更换产品时要进行残留物的日常监控。共用设备生产不同原料药的中间体的清洁要求次之，但仍要进行严格的清洁验证。共用设备生产同一原料药的不同中间体的清洁要求最低，产生交叉污染的风险最小，但必要时仍要进行清洁验证。
无菌区域内用于无菌原料药生产的设备要注意消毒灭菌的效果验证，建议尽可能采用带原位灭菌系统的精制、离心、烘干三合一的设备，以便尽可能地减小人工操作对产品的污染。
原料药设备检查的重点
检查员应重点检查工艺设备能否适合工艺规程中各项工艺参数的要求，多功能设备的清洁是否能达到防止原料药交叉污染的要求，关键生产设备的维护保养是否符合原料药生产的要求。
对于无菌原料药还应检查：
无菌过滤器的完整性验是否符合要求；
离心、干燥、打粉等设施设备的消毒灭菌效果和人工转移产品时的防污染措施是否合适；
灭菌柜是否具有自动监测记录装置，其能力是否与生产批量相适应；灭菌柜是否定期验证，验证是否包括空载热分布、满载热穿透和生物挑战性；生产时的装载方式是否与验证时的一样；
冻干机是否有经过批准的装载模式，是否有在线清洗和消毒功能，排水口是否有合适的水封。
（四）物料管理
原料药物料管理特点和要求
原料药生产企业应该建立对关键原料供应商的评价体系。关键原料主要指影响原料药质量的起始原料、重要的试剂、催化剂和精制用溶剂等。用于原料药生产的原料主要为化工原料，不同生产工艺对原料的质量要求不同，因此对关键原料供应商的评价应着重放在生产小试结果和以前生产情况的分析评价上。
供应商的批准应有审核和评估的资料，该资料应有足够的证据（如以往的质量情况、生产小试结果及生产情况）证明该供应商能始终如一地提供符合质量标准和工艺要求的物料。
每批原料的取样应该具有代表性。取样方法中应该明确取样的包装数、取样部位以及每一个包装的取样数量。取样的包装数和取样数量应该按照取样计划，考虑是否为关键原料、原料的变异性、供应商的历史以及检测所需的数量。取样应该在确定的地点按照确定的规程进行，以避免取样物料之间以及与其他物料的污染。取样时，应小心打开包装，取样后重新密封好。取样后应该附上取样标志（如取样证）。应至少对每批物料
进行一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。至少应对三批物料做全检后，方可减少全检的次数，但至少每年应定期进行一次全检，并与供应商的检验报告比较。应定期检查供应商检验报告的可靠性。工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料（如五氯化磷、叠氮化钠等）或转移到本公司另一部门的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应对其容器、标签和批号进行目检，以确认这些物料。免检应说明理由并有正式记录。新进厂溶剂与现有的储槽中的溶剂混合前，应有正确标识，并经检验测试合格后才能予以混和放行。混和后的溶剂应定期进行抽检。
为避免来自槽车所致的交叉污染，应采用专用槽车运送大宗液体物料，否则应采取有效的措施来确保槽车的彻底清洁。
大批量物料不必从待检区域搬到合格区域，可用更换状态标识的办法来确保未批准的物料不被使用。每一个或每一组（如事先按托盘分组）的原辅料包装上应该注明明确的编号、批号或接收号。在发送时应该记录该号码，现场应有区分每一批状态的体系。大宗发酵用原料存贮时可不按批堆放，但应有台帐详细记录相应的情况。如果识别标签保持清晰，容器在开启和使用前能适当清洁，某些装在适当容器中的强酸、易腐蚀和易爆物料可在室外存放。大型贮槽的检修口、进料和出料管道应该标识清楚。必要时，应该对原辅料进行重新评价（例如，长期存放后或暴露在热、湿条件下）。
原料药物料检查重点
检查员应重点检查物料的贮存条件，取样环境，所有物料的标识，拒绝物料（不合格物料）和重新使用物料的管理，标签和包装材料的管理等。
（五）验证管理
原料药验证要求与特点
原料药的验证内容与制剂一样，应包括空调系统验证、水系统验证、关键设施设备的验证、工艺验证、清洁验证等，在无菌原料药生产中还包括生产设备在线灭菌规程的验证、无菌过滤系统、干燥灭菌、蒸汽灭菌系统验证等等。空调系统验证、水系统验证及无菌原料药所用灭菌设备的验证方法与制剂一样。工艺验证则有原料药自身的特点。
1、原料药工艺验证前要确定原料药生产的关键步骤和关键参数。关键步骤包括相变化（如分解、结晶、蒸发、蒸馏、升华、吸收等）、相分离（如过滤、离心等）、构成目标分子的各种化学反应、精制、粉碎、混和等生产步骤。关键的工艺参数或特性通常应在研发阶段、中试阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定重复性工艺操作的必要范围。包括：
1）确定原料药关键的质量标准及特性；
2）确定影响原料药质量特性的关键工艺参数；
3）确定常规生产和工艺控制中每一关键工艺参数的范围。 2、工艺验证的方式
1）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药生产批数不多、原料药不经常生产，或用验证过的工艺生产原料药，但该生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。同步验证完成前，验证批次的原料药只要进行了充分的监控并经检验符合质量标准，可以放行发放上市，并用于制剂生产。
2）如生产工艺没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况：
- 关键质量属性和关键工艺参数均已确定； - 已设定合适的中间控制项目和合格标准；
- 除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题。 - 已明确原料药的杂质情况。
3）回顾性验证的批次应当是验证阶段中所有的生产批次，包括不合格批次。应有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。可测试留样以获得数据进行生产工艺的回顾性验证。
3、工艺验证的程序
1）应根据生产工艺的复杂性及工艺变更的大小决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用三个连续的、成功的批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（例如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。回顾性验证一般需审查10 ~ 30个连续批次的数据，方可评估工艺的一致性，但如有充分的理由，审查的批次数可以减少。
2）工艺验证期间，应对关键的工艺参数进行监控。与质量无关的参数，例如与节能或设备使用相关控制的参数，无需列入工艺验证中。在验证过程中还应考察中间体和成品的收率以考察工艺的稳定性。
3）工艺验证应证明每种原料药的杂质都在规定的限度内，如可能与以往数据相比，应比工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据更好。
4）工艺验证时可增加抽样频率和数量，并应进行产品稳定性考察。 5）工艺体系和工艺过程应该进行周期性的评价以证实其仍处于已验证的有效状态。工艺体系或工艺过程如果没有重大的变更并能一致性地生产出合格的产品，定期质量审核可以取代重新验证。关键设备、工艺过程、主要原料、溶剂及重要的工艺参数发生变更时应进行重新验证。
4、变更控制
应该建立一个正式的变更控制体系以评价可能影响中间体或原料药的生产和控制的所有变更。
应建立原辅料、质量标准、分析方法、设施、支持体系、设备（包括电脑控制系统的硬件）、工艺步骤、标签和包装材料以及电脑控制系统的软件变更的确认、归档、适当的审核以及批准的书面文件。
GMP相关的任何变更的提出，都应该由相关的职能部门进行起草、审核和批准，再经过质量部门的审核和批准。
应该对提出的变更进行评价，以确定该变更对中间体或原料药质量的潜在影响。分类程序有助于决定对已验证工艺的变更所需调整的检测、验证和文件，根据变更的范围和性质以及对工艺的影响程序可以将变更分类（如分为次要的或重要的变更）。应该科学地判断决定该变更对于调整已验证的工艺所需的检测和验证的研究。
已批准的变更生效时，应确保变更影响的所有文件已经完成修订。 变更生效后，应该对变更条件下生产或检测的第一个批号进行评价。 应该评价关键工艺的变更对已建立的复检期或有效期的潜在影响。必要时可以将采用修正的工艺生产的中间体或原料药进行加速稳定性试验和长期稳定性试验。
可能影响原料药的质量时，应该将生产工艺规程的变更向注册部门进行补充申请并应及时通知制剂厂家。
5、清洁验证