批生产记录(BPR)
题目 部门 乳酸环丙沙星精制、烘干、包装 批生产记录 205车间 类别 编号 页码 批生产记录 BPR20562 第36页 共9页 品名 乳酸环丙沙星 批号 日期 5.7 在纸桶上仔细填写批号、毛重、净重、生产日期， 将桶签贴在包装桶外壁 5.8 包装好的成品由传递窗从洁净区传至待检室 5.9 及时做好包装袋，桶签台帐 5.10 按清场管理规程进行清场 复核人 日期
四、异常情况处理记录
异常情况 记录人： 日期：
处 理
五、本批技经分析
环丙碱投料量（kg） 乳酸环丙沙星精品产量（kg） 收率合格范围 收率计算： 收率判断： 车间技术负责人签名： 日期：
90～100% 药用酒精投料量（kg） 乳酸环丙沙星精品含量（%） 本批摩尔收率（%） 每批产品生产完毕，生产部（或车间主任）对照该产品的工艺规程、批生产（包装）指令，对（各车间）各工序上缴的批生产（包装）记录进行审核。审核后生产部负责人（或车间主任）签字并及时转交质量保证部QA审核员。质量保证部QC审核员依据相应的规格标准及取样标准操作程序对该产品的取样检验记录进行审核，签字后将有关记录转交QA审核员。质量保证部QA审核员进行全面的批审计，在成品放行审核单上签署意见，交质量保证部负责人。质量保证部负责人根据批审计结果作出该批产品放行与否的判定。原料药批审核的重点是原料及中间体的称量是否有人复核，关键工艺参数是否与工艺规程一致，每步的收率是否在规定的限度之内，生产过程偏差处理是否经过调查与处理，中间体及生产过程控制和原料药检测结果是否符合质量标准要求。
采用发酵工艺生产原料药的特殊要求
利用天然或重组有机体发酵生产的原料药或中间体，除应符合以上部分的要求外，还应符合以下的要求。
用发酵生产原料药或中间产品包括生物工艺过程，如菌种培养、从活体组织提取和纯化物质等，还可能有诸如物理化学修饰的附加工艺步骤，它们是生产工艺的组成部分。所用的原料（培养基、缓冲组份）可能为微生物污染创造条件。
根据原料药或中间产品的来源、制备方法和预期用途，可能有必要在生产和工艺监控的适当阶段控制微生物、病毒污染或细菌内毒素。
生产工艺的所有阶段都应确立必要的控制，以保证中间产品或原料药的质量，发酵步骤此前的步骤（如建菌种的种子库）应在必要的工艺控制条件下进行。包括由小瓶菌种取出至生产使用的菌种培养或发酵过程。
应采用适当的设备和环境控制手段将污染的风险降低到最低程度。环境控制的合格标准和监控频率应根据生产步骤和生产条件（敞口、密闭或封闭系统）确定。
以下各项通常应有工艺控制： - 工作种子库的维护（必要时）； - 接种和扩增培养；
- 发酵过程中关键操作参数的控制； - 菌体生长、生产能力的监控；
- 收集和纯化工艺过程 —— 此工艺去除菌体、菌体碎片、培养基组份，需保护中间产品和原料药不受污染（特别是微生物学特征），避免质量下降；
- 在适当的生产阶段进行生物负荷控制，必要时进行细菌内毒素控制； - 病毒安全性。
必要时，应当验证培养基、宿主微生物蛋白、其它与工艺有关的杂质、与产品有关的杂质和污染物的去除效果。
1、种子库的维护和记录的保存
只有经授权的人员方能进入种子库；
种子库的储存条件应能保持菌种活力并防止污染； 种子库中小瓶菌种的使用和储存条件应有记录； 应对种子库定期监控，以确定其适用性。 2、种子培养或发酵
需在无菌操作条件下添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体时，应采用密闭或封闭系统。如果初始容器接种、转种或加料（培养基、缓冲液）使用敞口容器操作，应有控制措施和规程将污染的风险降低到最低程度。
当微生物污染可能危及原料药质量时，敞口容器的操作应在生物安全柜或相似的控制环境下进行。
操作人员应穿着适宜的工作服，并在处理培养基时采取特殊的预防措施。 应对关键的运行参数（如温度、pH、搅拌速度、充气、压力）进行监测，确保与规定的工艺一致。菌体生长、生产能力（必要时）也应当监控。
种子培养设备使用后应清洁和灭菌。必要时，发酵设备应清洁和消毒或灭菌。 必要时，种子培养基使用前应灭菌，以保证原料药的质量。
应有适当规程以检测是否染菌并确定相应措施。该规程应包括确定污染对产品质量的影响、消除污染使设备恢复到可用于后续批次生产的条件。应对发酵工艺中检出的外来有机体进行鉴别，并在必要时评估外来有机体对产品质量的影响。在处理所生产物料时应考虑此评估结论。
染菌事件的所有记录均应保存。
更换品种生产时，共用（多产品）设备清洁后可进行额外检测，以便将交叉污染的风险降低到最低程度。
3、收获、分离和纯化
无论是在破坏后除去菌体或菌体碎片，还是收集菌体组分，收获步骤的操作所用的设备以及操作区的设计，应能将污染风险降低到最低程度。
灭活繁殖中的有机体、去除菌体碎片或培养基组分（应当注意减少降解和污染、防止质量受损）的收获及纯化规程，应足以确保所得中间产品或原料药具有持续稳定的质量。
所有设备使用后应适当清洁，必要时应消毒。如果中间产品和原料药的质量能得到保证，也可采用连续多批生产不清洁的方法。
如果使用敞口系统，精制操作的环境条件应能保证产品质量。
如果设备用于生产多种产品，可能需要采用额外的控制手段，如使用专用的层析树脂，或进行额外检测。
检查重点
检查员应重点检查批生产记录，中间控制，现场物料、设备及房间的各种标识，各种偏差的记录和调查报告等。注意核对批生产记录的关键工艺参数是否与工艺规程的规定相一致，易受污染的环节是否进行了有效控制。发酵工艺生产的原料药还应检查菌种保管、使用贮存、复壮、筛选等管理制度及记录。
对于无菌原料药还应检查
1、已灭菌的物料、器具超过规定的期限，是否移走或重新灭菌； 2、无菌生产使用的过滤器使用前后是否做完整性试验，失败时产品溶液如何处理； 3、溶液存放是否有时间限制；
4、批生产记录是否记录无菌过滤开始时间和结束时间；
（八）质量控制与质量管理
原料药药质量控制和质量管理的要求与特点 1、质量管理系统
原料药生产厂应建立和完善一个有管理部门和有关部门人员积极参与的有效的质量管理系统。质量管理系统应该包括组织机构、工作程序、工艺、资源以及为确保原料药满足内在的质量与纯度要求所需的一切活动。所有与质量相关的活动必须明确并文件化。应该建立独立于生产的质量部门同时行使质量保证（QA）和质量控制（QC）的职责。
应有专门人员负责中间体和成品释放。
所有与质量相关的活动必须及时记录。
与现行规程的任何偏离都应该记录并给予解释，重要偏离应进行调查，调查结果应该记录并归档。
任何物料在没有得到质量部门满意的评价前，不得释放和使用。
应有程序规定对相关部门进行定期检查，重要的GMP缺陷，产品缺陷和相关的处理措施应及时通知相关的责任部门。
2、产品质量审核
为了证实生产工艺的连续性，必须进行定期的质量审核（年度质量审查评价）。质量审核一般为每年一次并存档，应该至少包括以下内容： —关键的生产过程控制和原料药关键检测结果的审核； —不符合现有质量标准的所有批号的审核； —所有关键偏离或不一致及相关调查的审核；
—生产过程或分析方法的任何已执行的变更的审核； —稳定性试验结果的审核；
—所有质量相关的退货、抱怨和产品撤回的审核； —整改行动适当性的审核
审核的结果应该加以评估，以确定是否需要进一步的整改或重新验证，进一步整改的必要性应该文件化，已经同意的整改计划应该及时、有效的完成。
3、原料药质量标准
应根据生产工艺的可接受标准及其一致性来制订合适的原料药质量标准。质量标准应当包括对杂质的控制（如有机杂质、无机杂质、残留溶剂）。如原料药有微生物控制的要求，应制订并符合总菌落数和有害微生物的控制限度标准。如原料药有细菌内毒素控制的要求，应制订并符合细菌内毒素限度标准。
每一种原料药都应有杂质分布图，用以描述常规产品中存在的已知和未知的杂质情况，这些产品应由受控的生产工艺制备得到。杂质分布图应注明观察到的每一杂质的鉴别或其定量分析指标（如保留时间）、杂质范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关。从植物或动物组织制得的原料药通常不一定要有杂质分布图。
应定期将杂质分布图与注册申报中的杂质情况，或与以往的杂质数据比较，以查明原料、设备运行参数和生产工艺的修订所致原料药的变化。
4、原料药的稳定性试验
稳定性考察样品存放的容器应当与上市产品的容器相仿。例如，装袋后放在纤维桶内发放上市的原料药，其稳定性考察样品可采用类似或相同的包装，但尺寸可小一些。
最初上市销售的三批产品通常应列入稳定性考察计划，以确认复验期或有效期。但如以前的研究数据表明，原料药至少在两年内保持稳定的，则稳定性考察的批次数可少于三批。
此后，应每年至少将一批（除非当年不生产）产品列入稳定性考察计划并检验，以确认稳定性。
有效期短的原料药，检验应当更频繁。例如，有效期不超过一年的原料药，最初三个月应每月检验，此后每三个月检验一次。如已有数据表明原料药的稳定性不受影响，可考虑取消特定的检验间隔时间（如9个月）。
检查重点：
重点检查企业质量保证体系的组织机构，QA的职责，内部质量审计（自检），产品
质量审计（年度质量报告），用户抱怨和产品收回、质量标准和检测规程的制定和管理程序，各种仪器的校验，不符合质量标准的检测结果（OOS）的调查，检验方法的验证文件和检验原始记录，水质检测、微生物检测和环境检测的情况，留样和稳定性研究的方案和结果，杂质档案，取样方法、样品管理和取样记录等。
对于无菌原料药还应检查
1、效价测定室与微生物限度室是否严格分开，微生物限度室和阳性对照室是否在１万级背景100级层流下，共用空调系统时，阳性对照室是否全排；
2、培养剂的配制、灭菌、和使用记录是否完整和可追溯；无菌培养记录的时间和温度是否完整和可追溯；已灭菌培养剂是否做无菌检查和灵敏度检查;
3、阳性菌的传代记录是否完整和可追溯；
4、无菌取样是否符合药典规定；无菌取样如何避免污染； 5、无菌检验方法是否进行验证；
6、不合格检测结果是否按规定调查，复检是否符合药典规定。