综述二
中医药治疗反流性食管炎实验研究进展
反流性食管炎是指由于胃、十二指肠内容物反流入食管而引起食管粘膜损伤的一种慢性难治性疾病，属于胃食管反流病的范畴。其发病率在世界范围内呈逐年上升的趋势，现代医学对RE主要以抑酸、保护胃粘膜，促胃肠动力等药物治疗，但并不能从根本上解决反流问题，且具有复发率高、副作用大及医疗费高等弊端。近年来，采用中医药治疗RE疗效显著，且具有不易复发、副作用小及价格低廉等优势。为探讨中医药治疗反流性食管炎的作用机理，更好的应用于临床，开展了一系列的实验研究，现综述如下： 1、 胃肠激素水平
胃肠激素对消化系统的功能具有重要的调节作用，下食管括约肌作为RE发病中的一个关键因素，其受胃肠激素的影响较大。 1.1 胃泌素
胃泌素（GAS）又称为促胃液素。胃泌素是一种重要的胃肠激素，它主要由G细胞分泌。G细胞是典型的开放型细胞，以胃窦部最多，其次是胃底、十二指肠和空肠等处。人胰岛的D细胞亦能分泌胃泌素。GAS可明显促进食管下括约肌的收缩，促进食管平滑肌推进性蠕动[1],起到保护胃肠黏膜，增强胃肠黏膜保护因子和促进胃肠道的分泌功能，同时可提高幽门泵的活动，使幽门扩张，因而对胃排空有重要的促进作用[2]。
査安生[3]等认为中药健胃合剂有助于调节GAS的分泌，使胃肠道运动功能增强，促进胃肠排空，减少胃内容物反流，也可提高食管下括约肌紧张性，增强廓清功能，从而对RE起到治疗作用。于强等[4]用旋覆代赭汤治疗2、4、8d后观察各组大鼠胃窦黏膜胃泌素表达的变化，结果显示旋覆代赭汤在治疗酸性反流性食管炎的过程中，能够明显增强胃窦黏膜胃泌素的表达，从而可促进LES功能的恢复，增加LES的压力，防止酸反流，促进疾病的恢复。王学习等[5]通过实验观察疏肝和胃颗粒对反流性食管炎大鼠食管、胃平滑肌细胞收缩和血浆GAS水平的影响，结果显示疏肝和胃颗粒可升高反流性食管炎大鼠血GAS水平，促进胃肠平滑肌收缩，增加胃肠道的运动。 1.2 胃动素
胃动素（MTL）是促进胃肠运动和胃排空的主要胃肠激素之一，由22个氨基酸组成的多肽类胃肠激素 ,主要存在于十二指肠和空肠上段,胃底、胃窦及远端小肠黏膜中也有微量存在。MTL能刺激节前纤维促使节后胆碱能纤维释放乙酰胆碱,乙酰胆碱作用于食
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管下括约肌（LES）的M2受体,从而诱发LES的相活动。
郭湘丽等[6]通过观察针刺配合滋阴降气汤对反流性食管炎患者血浆胃动素水平的影响，认为针药综合疗法可显著提高RE患者血浆MTL水平,调节胃-食管运动,增加LESP,防止食物反流。吴晖等[7]观察疏降饮在治疗肝胃不和型反流性食管炎患者前后血浆中胃动素含量的变化，探讨MTL在RE中的发病机制及疏降饮治疗RE患者的可能作用机理。结果认为肝胃不和型RE患者的发病与血浆MTL含量的降低有关，调节MTL分泌增加，从而促进胃肠运动，收缩食道下括约肌，防止胃、十二指肠内容物反流，可能是疏降饮治疗肝胃不和型RE的作用机制之一。于强等[8]将60例反流性食管炎患者随机分为对照组和治疗组,对照组给予西医治疗,治疗组给予中医和胃降逆法治疗,分别观察两组治疗前后血浆胃动素和血清胃泌素的变化情况。结论为和胃降逆法能够通过调节血浆胃动素和血清胃泌素水平的作用达到治疗反流性食管炎目的。卢岱静[9]认为针药并用可显著提高反流性食管炎患者血浆胃动素水平,调节胃-食管运动,增加下食管括约肌压力,防止食物反流。 2、神经递质 2.1 血管活性肠肽
血管活性肠肽（VIP）是神经递质的一种，存在于中枢神经和肠神经系统中。食管下括约肌的舒张则是由迷走神经纤维末梢释放的血管活性肠肽介导的，血管活性肠肽又通过促进靶细胞合成NO而使平滑肌舒张。
刘小河等[10]认为黄芩汤方能通过降低VIP水平，提高大鼠抗氧化能力,保护食管黏膜,增加下食管括约肌压力（LESP）制止胃肠内容物反流到食管,具有防治大鼠反流性食管炎的作用。唐艳萍等[11]通过实验证明复方白及糊可能通过局部黏膜保护，调节多种胃肠道激素（包括VIP）水平，增加下食管括约肌压力，促进胃排空，对反流性食管炎起防治作用的。马淑颖等[12]用疏肝和胃方治疗后的RE大鼠模型食管组织VIP含量明显减少，与正常组相比无明显差异，现代中药药理研究表明，其组方常用的柴胡、枳壳可促进平滑肌收缩，促进胃肠排空，缓解食管压力。 2.2 P物质
P物质（SP）是广泛分布于细神经纤维内的一种神经肽。当神经受刺激后，P物质可在中枢端和外周端末梢释放，与NK1受体结合发挥生理作用。是主要兴奋性肽能神经递质,可引起LES收缩[13]。夏金荣等[14]认为SP神经元减少或功能降低，导致LES运
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动功能障碍，LES局部组织的SP含量与RE的严重程度呈显著负相关,表明内源性的SP在RE的发病过程中也起着重要的病理生理学作用。
冯云霞等[15]研究调中颗粒对混合反流性食管炎大鼠食管黏膜SP水平的影响，结果认为调中颗粒可能通过使SP表达增强，从而抑制胃肠内容物的反流和促进黏膜的修复。 2.3 NO
NO为肠神经系统中非肾上腺素能、非胆碱能神经(NANC)的主要抑制性神经递质,由NOS介导生成。而NOS在食管分布于食管上中段横纹肌中,但以环形平滑肌最多见。食管上段横纹肌主要受胆碱能神经支配,而食管下段环形平滑肌主要受NANC支配,现已证实NO作为支配LES神经中抑制性神经肽能神经递质能引起LES松弛[16]。夏金星等研究认为RE患者LES局部组织内的NO明显高于NE者,提示它们介导了LES运动功能的调节并参与了RE的致病过程[17]。赵强等[18]观察旋覆代赭汤及原方倍用甘补组方对反流性食管炎(RE)模型大鼠食管舒缩神经递质活力的影响。原方组、甘补组及西药组大鼠食管组织NOS活力较模型组明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:旋覆代赭汤能够通过影响食管组织及血浆舒缩神经递质合成酶活力,改善食管组织的舒缩功能。代二庆等[19]认为旋覆代赭汤能改善模型大鼠食管黏膜的病理状况,其作用机制可能为：降低模型大鼠食管黏膜NO浓度,减轻炎症反应,减少下食管括约肌松弛。 2.4 CHAT
食管的运动主要受兴奋性胆碱能神经和抑制性NANC神经调节[20]。ACH 是调节食管运动最主要的兴奋性神经递质,CHAT主要在突触前神经末梢，是胆碱能神经细胞内ACH 的合成限速酶，食管肌层组织中CHAT活力则反映食管内源性胆碱能神经活性,CHAT活力下降则 ACH释放减少，平滑肌收缩无力，出现食管动力异常而发生RE[18]。胆碱能神经元通过介导平滑肌细胞去极化而引起食管收缩[21]。 3、炎症介质及细胞因子
PGE2为花生四烯酸代谢产物之一，是重要的致炎因子，具有细胞保护作用[22]。程艳梅等[23]通过研究证明了在混合反流性食管炎发病过程中，炎症粘膜PGE2含量升高，而正常粘膜呈生理性水平，从而表明一定量PGE2对食管粘膜可能有保护作用，过量的PGE2可能作为一种炎症介质，参与了食管粘膜的炎症反应，在反流性食管炎发病中有重要作用。
内皮素(ET)是一种生物活性短肽,包括ET-1、2、3、4四种亚型,其受体有ET(A)、
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ET(B)两种，而ET-1能刺激细胞因子的产生、调节黏附分子表达及中性粒细胞的黏附与迁移,在炎症反应过程中发挥重要作用[24-27]。滕小军等[28]认为ET-1及ET(A)R在反流性食管炎中表达增加可能与炎症有关,ET-1可能在BE的形成过程中起作用。
在RE的炎症过程中,细胞因子被认为具有重要作用,以往研究发现IL-1、TNF-A、IL-12、IL-6、IL-8等在RE的炎症中和病变的维持中发挥了重要的作用[29-30]。徐中等[31] 检测反流性食管炎大鼠食管黏膜IL-23p19、IL-17表达水平的变化,探讨IL-23 /IL-17轴在反流性食管炎发病中的作用。结果显示IL-23/IL-17轴是参与反流性食管炎发病的重要的细胞因子,可能参与了反流性食管炎的慢性炎症过程，且认为疏肝和胃降逆汤可能通过非选择性抑制食管组织IL-23p19、IL-17的表达来抑制反流性食管炎大鼠的炎症反应,效果强于奥美拉唑[32]。 4、分子生物学 4.1增殖细胞核抗原
增殖细胞核抗原(PCNA)是一种核内蛋白质,是反映细胞代谢及增殖状态的良好标志物，PCNA的阳性表达在RE中具有重要的作用。唐丽明[33]等认为旋覆代赭汤可明显降低PCNA在食管黏膜中的表达,从而抑制食管黏膜上皮的过度增殖,起到治疗RE作用。刘炳辉等[34]观察六君疏肝汤对反流性食管炎大鼠模型食管增殖细胞核抗原(PCNA)表达，认为六君疏肝汤有助于降低PCNA的高表达,并有抗胃食管反流,减轻食管炎症的疗效。 4.2调宁蛋白和钙调蛋白
食管运动的基础是食管平滑肌细胞的收缩,平滑肌细胞的收缩和舒张是由其内部的收缩蛋白质体系来实现的,调宁蛋白和钙调蛋白是存在于平滑肌中的重要调节蛋白质[35]。刘晓霓等[36]认为半夏泻心汤防治反流性食管炎的机制可能是通过下调调宁蛋白和钙调蛋白结合蛋白基因表达,进而增加食管平滑肌收缩能力实现的。 4.3细胞周期蛋白质CyclinD1
细胞周期蛋白质与真核细胞的细胞周期呈模同步周期性浓度升降的蛋白质，最先是从海胆胚胎中分离鉴定的，为相对分子质量50000蛋白质的一大家族，包括：周期蛋白质A、B、D、E、G及H，帮助推动和协调细胞周期的进行。
CyclinD1一种在细胞周期中含量呈周期性变化的重要细胞周期调节蛋白，能启动细胞周期并促进细胞DNA的复制过程，有强烈的促细胞增殖作用CyclinD1 从正常食管-Barrett食管-食管腺癌的表达程度逐渐增强[37]。杨幼新等[38]通过实验证明旋覆代
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赭汤可明显降低CyclinD1在食管黏膜中的表达，从而抑制食管黏膜上皮的过度增殖，起到治疗RE预防癌变的作用。
综上所述，中医药在治疗RE方面独特的优势引起医者的重视，同时，中医药治疗RE的实验研究也在如火如荼的开展，主要围绕胃肠激素、神经递质、分子生物等方面。越来越多的研究证明中医药有效改善症状的机制可能是促进食管受损黏膜修复，调节LES的功能，促进食管和胃的蠕动，有效减轻炎症反应，降低复发率，，但仍有许多机理亟待进一步明确，同时也存在一些问题，如实验模型的可重复性，实验设计的科学合理性有待加强[39]。我们期望随着中医药对RE临床及实验研究的进一步开展，可以提供更多的治疗RE的思路，更好的指导临床。 参考文献
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