迟 松,林文娟
(中国科学院心理所脑-行为研究中心, 抑郁症是一种常见的精神病理状态或综合征。它有着较高的发病率并且发病年龄日趋年轻化,给人们的工作和生活造成了不同程度的影响。目前抑郁症已成为一个全球关注的疾病并且越来越受到人们的重视。目前对抑郁症神经内分泌免疫学方面的研究取得了很大的进展,本文对这方面以及心理治疗的作用进行综述。1 抑郁症的免疫学研究
1.1 免疫细胞的改变近年来的研究发现抑郁症患者的细胞免疫功能和免疫细胞数目出现改变,主要包括有丝分裂原刺激的淋巴细胞增生反应降低、白细胞数目增加(主要为中性细胞和单核细胞)、自然杀伤细胞(ＮＫ)的数目和活性(ＮＫＣＡ)以及淋巴细胞亚群数目的改变。有丝分裂原刺激的淋巴细胞增生反应随外界环境的不同而变化。住院的重型抑郁(ｍａｊｏｒｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ,ＭＤ)患者该反应明显下降,而非住院ＭＤ患者则无变化;之后的研究发现随着年龄的增长,ＭＤ患者Ｔ4细胞的总数和该反应都出现下降;同样汉姆顿抑郁量表(ＨＡＭ-Ｄ)分数越高,抑郁程度越重,该反应越低;典型ＭＤ患者在刀豆素Ａ(ＣｏｎＡ)刺激下增生反应下降,而非典型者则与对照组没有差异。对于淋巴细胞亚群数目改变的研究结论不尽相同。Ｓｃｈｌｅｒｆｅｒ等发现抑郁症患者总淋巴细胞数下降,其中ＣＤ3+,ＣＤ4+细胞百分率下降而ＣＤ8+细胞百分率增高[1],【基金项目】 中国科学院创新项目(ＫＳＣＸ2-2—03)资助ＣＤ4+/ＣＤ8+比值下降。有些研究认为ＣＤ3,ＣＤ4,ＣＤ8,ＣＤ45ＲＡ及ＣＤ25可出现系统性激活增高,而多数研究认为没有改变。关于ＮＫ细胞数目的报道不一,Ｒａｖｉｎｄｒａｎ认为男性而非
女性ＭＤ患者ＮＫ细胞数明显增加,在应用抗抑郁治疗后随着症状的减轻可回到正常水平[2]。与ＮＫ细胞数目相比,多数研究认为抑郁症患者的ＮＫＣＡ下降,有研究认为抑郁的男性而不是女性ＮＫＣＡ下降。ＮＫＣＡ下降的机制尚未明确,Ｆｒａｎｋ等的研究发现由单核细胞或中性粒细胞产生的反应性氧核素(ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ,ＲＯＳ)可能在ＮＫＣＡ活性降低中起调节作用,而且ＲＯＳ水平的升高可能是炎症反应持续增高抑郁症患者的特性[3];此外吸烟、促肾上腺皮质激素释放激素(ＣＲＨ)的过度分泌及血清中可溶性白介素-2受体(ｓＩＬ-2Ｒ)水平增加都可能与ＮＫＣＡ的下降有关。
1.2 细胞因子的改变已知,给予外源性的细胞因子可使机体出现抑郁症状,并导致与抑郁有关的神经内分泌和中枢单胺类物质的变化;同时,情感障碍或应激都可影响血循环中细胞因子的浓度,因此细胞因子的改变被认为与抑郁症的发病有关。目前研究较多的细胞因子为白介素(ＩＬ)、肿瘤坏死因子(ＴＮＦ)和干扰素(ＩＦＮ),多数研究认为抑郁症前炎症细胞因子ＩＬ-1β,ＩＬ-6、ＩＦＮ-γ和ＴＮＦ-α水平增高,这种增高可能在抑郁症免疫和急性期反应中起重要作用;抗炎性细胞因子ＩＬ-10和ＩＬ-1受体对抗剂(ＩＬ-1ｒＡ)在ＭＤ急性反应期(ＡＰ)也释放增多,并与抑郁的严重程度呈明显正相关,ＩＬ-1ｒＡ的释放可能抑制了ＩＬ-1的炎症前作用,许多抗抑郁药是通过促进ＩＬ-10和ＩＬ·77·中国临床心理学杂志 2003年 第11卷 第1期-1ｒＡ的分泌而发挥抗抑郁作用;血清中可溶性白介素-2、6受体的水平也增加(ｓＩＬ-2Ｒ,ｓＩＬ-6Ｒ)。多数研究还指出ＩＬ-1β、ＩＬ-6、ｓＩＬ-6Ｒ,ｓＩＬ-2Ｒ和ＩＬ-1ｒＡ可随ＭＤ症状的改善而下降,但Ｍａｅｓ认为
ＭＤ和难治性抑郁患者血浆ＩＬ-6和ＩＬ-1ｒＡ并不随症状的改善而改变,因此它们可以作为ＭＤ的特性标志[4]。Ｍａｅｓ等人还发现血浆ＩＬ-1β、ＩＬ-6水平与抑郁症皮质醇水平呈显著正相关[5],这可能是因为细胞因子受体在中枢神经系统的下丘脑和海马密度最高,ＩＬ-1、ＩＬ-6可通过对该部位刺激的增加而使下丘脑-垂体-肾上腺轴(ＨＰＡ)活性增强;同时糖皮质激素的长期增高可能使巨嗜细胞上糖皮质激素受体敏感性降低而使巨嗜细胞产生的前炎症细胞因子增多。细胞因子还可通过影响神经递质的代谢而发挥作用。如ＩＬ-1可刺激下丘脑去甲肾上腺素(ＮＡ)释放代谢增加并且增强γ-氨基丁酸(ＧＡ ＢＡ)的抑制作用;ＩＬ-2可抑制某些脑区乙酰胆碱(Ａｃｈ)的释放,这些神经递质通过影响ＣＲＨ的分泌而引起血浆皮质醇的增高,这些均与抑郁的产生有关。对于前炎症细胞因子的研究也有相反的结论,Ｎａｔｅｌｓｏｎ等用逆转录聚合酶链反应(ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ,ＰＣＲ)法测试了8个细胞因子的ｍ-ＲＮＡ,没有发现抑郁症病人免疫活性增强,相反出现减低[6]。 2 抑郁症的神经内分泌学研究
2.1 ＨＰＡ轴的改变ＨＰＡ轴功能亢进是人们认识较早并研究较多的抑郁症生物学特性,表现为ＣＲＨ分泌增多,血浆和尿游离皮质醇浓度普遍升高。此外还可出现地塞米松抑制实验(ＤＳＴ)耐受(约30%门诊患者,60%住院患者),但该实验并不是抑郁症的特异性改变。应用ＤＳＴ/ＣＲＨ结合实验测试ＨＰＡ轴较单独用ＤＳＴ实验敏感,Ｚｏｂｅｌ等发现对ＤＳＴ/ＣＲＨ反应增强的抑郁症患者比反应正常者复发机率要高4-6倍[7],因此该实验可用于预测该病的复发。Ａｎｉｓｍａｎ等发现非典型抑郁症患者与对照组相
比血浆促肾上腺皮质激素(ＡＣＴＨ)升高了,而皮质醇却降低[8],因此ＨＰＡ轴活性或许可以作为判断抑郁程度和类型的一项参考,有助于治疗方案的选择。海马内有大量的糖皮质激素受体,皮质醇的增高可通过损伤海马,蓝斑等处而使抑郁症患者产生认知功能障碍,情绪低下,失眠等症状。影像学研究发现ＭＤ患者的双侧海马体积缩小,垂体和肾上腺体积增大。海马的破坏与ＨＰＡ轴功能亢进互为因果,海马可抑制ＨＰＡ轴的活性,参与该轴应激反应的抑制调节,它的破坏可使ＨＰＡ轴对多种应激源的敏感性增强,导致ＨＰＡ轴功能亢进;同时高水平的糖皮质激素可选择性损伤海马从而使ＨＰＡ轴功能更加亢进。ＨＰＡ轴功能的亢进可随抑郁症状的缓解而逐步正常化。 2.2 下丘脑-垂体-性腺(ＨＰＧ)轴的改变实验室研究发现ＨＰＡ轴功能亢进产生的高水平ＣＲＨ和皮质醇可通过抑制促性腺激素释放激素(ＧｎＲＨ)的分泌而使ＨＰＧ轴活性下降,从而引起雌激素和睾酮水平降低,有报道称两者的减低与抑郁症的产生有关,这也许可解释为什么抑郁症患者往往性欲减低以及女性在经前期和产后抑郁症的发病率往往增高,而适量应用雌二醇可明显改善女性病人的心境。
2.3 下丘脑-垂体-甲状腺(ＨＰＴ)轴的改变甲状腺激素在调节情绪方面有重要作用,临床观察发现甲状腺功能低下的患者往往有情绪低落,运动减少等抑郁症状。抑郁症患者ＨＰＴ轴改变主要是血浆Ｔ4浓度稍增高,ＴＳＨ降低,但并非所有患者都如此。此外,约1/3患者出现促甲状腺素(ＴＳＨ)对促甲状腺激素释放激素(ＴＲＨ)的反应迟钝,原因可能为皮质醇的增高在垂体部位抑制了ＴＳＨ对ＴＲＨ的反应。Ｍｕｓｓｅｌｍａｎ等还发现抑郁症患者抗甲状腺激素抗体异常增多,脑脊液中ＴＲＨ浓度增高[9]。抑郁症Ｈ
ＰＴ轴改变的机制尚未明确,可能为皮质醇的增高抑制了下丘脑ＴＲＨ的分泌,抑制ＴＳＨ的生成。临床研究发现应用适量的Ｔ3和Ｔ4可加强抗抑郁剂的效果,有效预防难治性抑郁的复发。
2.4 神经递质的改变目前人们已知5-羟色胺(5-ＨＴ)和去甲肾上腺素(ＮＥ)的降低与抑郁症发病密切相关。皮质醇的增高可诱导肝脏色氨酸吡咯化酶和酪氨酸氨基转化酶,使血中的色氨酸和酪氨酸降解,导致中枢5-ＨＴ和ＮＥ合成下降;此外,由于5-ＨＴ和ＮＥ能神经元广泛存在与中枢神经核团中,过多皮质醇对这些核团的破坏也造成了这些递质的减少。已知5-ＨＴ可拮抗糖皮质激素与海马中相应受体结合,减轻糖皮质激素的细胞毒作用[10],它的下降使这种保护功能减弱而使抑郁症病情加重。临床上通过抑制两者的再吸收而达到使抑郁缓解的目的。神经递质受体功能改变在抑郁症的发病中也起了重要的作用。研究显示抑郁症患者可出现下丘脑α1-ＮＥ受体低敏、5-ＨＴ1Ａ受体功能低下以及5-ＨＴ2Ａ/2Ｃ受体功能亢进,前者使α1-ＮＥ受体抑制ＨＰＡ轴的功能·87·ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｓｙｃｈｏｌｏｇｙＶｏｌ.11Ｎｏ.12003减弱,后两者使5-ＨＴ调节ＨＰＡ轴负反馈的功能减弱而进一步导致ＨＰＡ轴功能亢进。已知内源性阿片肽可通过影响下丘脑ＣＲＨ释放而抑制ＨＰＡ轴功能,Ｂｕｒｎｅｔｔ的研究发现抑郁症患者内源性阿片肽水平降低[11],这可能为抑郁症患者ＨＰＡ轴活性增强的原因之一。此外,Ｍｕｌｌｅｒ等发现脑中加压素水平增高的神经母细胞瘤患者可出现抑郁症状,手术摘除肿瘤后加压素水平降低同时抑郁症状好转,但给患者静脉注射ＣＲＨ并不能引起ＡＣＴＨ和皮质醇的增高[12],说明加压素不仅与抑郁症状产生有关,其慢性增高