《药物设计学》讲义
合一般不通过共价键进行，而采用较弱的非共价键，如离子键、氢键等。室温下，这些非键相互作用是可逆平衡的，易于被断裂。
分子间非共价相互作用主要有静电相互作用、氢键相互作用和疏水相互作用。疏水性基团相互靠近时，溶剂分子能被排挤掉，从而形成较强的相互作用。静电相互作用即正负电荷基团在一定距离时形成的离子键，在生理PH环境时，药物分子中的多种基团，如羧基、磺酰胺基、脂肪族胺基等都是电离状态，同时蛋白质等受体靶标的分子表面可以电离的基团也全部质子化，因此药物分子可以与受体分子以离子键相互结合。
氢键实际上是一种特殊的静电相互作用。氢原子的电负性很小，当氢原子与电负性较大的原子如O、N、F、Cl、S、P等相连时，氢原子上的电子被吸附到这些电负性大的原子上而显示部分正电性，当这样基团与另外的电负性大的原子如O、N、F等靠近时，能形成一种特殊的相互作用，即氢键。氢键表述为D HLA，D为氢键供体，A为氢键受体。标准氢键相互作用中，H与A间的距离不超过2.5Å，D与A间的距离不超过3.5Å，D、H、A之间夹角大于120°。氢键具有方向性，D、H、A一定要满足上述条件才能形成。
药物发挥药效的本质是：药物和受体（靶标）进行有效结合而形成复合物，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应，从而产生生理效应。药物－受体的结合可用下面的方程来表示：
D+R=DR E
式中D为药物，R为受体（靶标），DR为药物与受体形成的复合物，E为生物效应。通常认为药物的生物活性与其与受体的亲和力Ka有关。上述方程的热力学参数为结合的标准自由能（△Go），焓（△Ho）和熵（△So）。它们通过下面的方程而联系起来：
ΔG0= RTlnKa
000 ΔG=ΔH TΔS
通常来说，生物分子之间的相互作用包括两部分内容：结合亲和力（Binding Affinity）和专一性（Specificity）。分子之间结合力的强弱由亲和力决定，但分子之间的结合是否导致相应的生物学功能的出现则由专一性决定。分子之间结合的主要驱动力是亲和力，但亲和力没有方向性，而专一性则具有方向性。在三种主要的非键作用中，疏水作用的贡献为亲和力；静电作用的贡献主要为亲和力，但也贡献部分专一性；氢键相互作用主要贡献为结合专一性。蛋白质靶标具有主链（即骨架）和侧链之分，由于每个残基的主链都是一样的，只有侧链结构具有不同的形状和性质，因此小分子化合物与靶标侧链的相互作用对专一性具有更重要的意义。