华东理工大学药学院
一、 药物设计概述
药物研究和开发是一个艰辛而漫长的过程，需耗费大量的人力和物力。据统计，一个药物从概念到上市，平均需要合成1万个化合物，花费8亿美元和10-15年时间（图1）。因此为了降低药物研究的费用，缩短药物开发的周期，人们正在尝试各种各样的努力，包括采用计算机辅助手段进行药物设计。
图1、现代药物从概念到上市的研究与开发过程及时间示意图。
药物研究通常包括先导化合物发现（Lead Discovery）和先导化合物优化（Lead Optimization）两个相继的过程。先导化合物（Lead Compound，简称Lead）是指具有成为药物的基本特征、对某一特定疾病具有疗效的活性化合物。通过对先导化合物的化学结构进行适当修饰，以改善其物理化学性质并提高疗效指数，即可成为候选药物。传统上先导化合物的来源主要有天然产物提取、偶然发现或随机筛选等，比如抗疟药物青蒿素是从植物黄蒿中提取出来的，抗老年痴呆药物石杉碱甲则是从植物千层塔中提取出来的，青霉素的发现则是偶然发现的著名例子。
但是这种凭运气的发现充满了未知性，不可能满足现代人们对健康的需要。这是因为：一方面，现代社会中不断有新的疾病出现，如上世纪八十年代初出现的爱滋病（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS），现已成为人类健康的一大威胁；还有本世纪初出现的萨斯病（Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS），曾席卷东南亚。这些新出现的疾病迫切需要人们在短时期内迅速寻找对策，发现对症的有效药物来控制并治疗这些疾病，有时间紧迫感。另一方面，对已知的疾病，许多也还没有找到十分对症的药物，即使已有临床使用的药物，也或多或少存在各种缺陷如毒副作用大，鲜有十全十美的药物存在。并且在药物治疗过程中一些由微生物（包括寄生虫、细菌、真菌、病毒等）引起的疾病能逐渐产生抗药性，使原来有效的药物变成无效，如千百年来一直存在的流行性感冒，一直没有找到有效的药物去对付，还有爱滋病毒的抗药性很厉害，能迅速变异，等等。因此，我们必须采用各种