《药物设计学》讲义
有效手段，掌握疾病形成的机制，使药物发现过程理性化、系统化、规律化，以不断研究、发现和设计新型药物分子，来满足人们的需要。
药物设计（Drug Design）是指基于对疾病靶标（Target）和/或已知活性化合物的结构、性质及其相互作用等先验知识的理解和归纳总结，然后象设计汽车和飞机一样，有目的地设计出具有特殊疗效的药物分子。但由于药物设计研究的对象是看不见、摸不着的分子，以及海量与分子密切相关的化学和生物学信息，因此药物设计非人力可独立胜任，通常需借助计算机等高科技手段对海量信息进行快速处理并获取有效信息，同时在电脑上看到分子相互作用细节并进行操作，此即计算机辅助药物设计（Computer-Aided Drug Design，CADD）。
计算机辅助药物设计起源于1960年代初Hansch提出的定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationship, QSAR）[1]概念，至今已走过了四十余年的历程。最初的二十余年，由于对疾病靶标结构知识所知甚少，因而药物设计的主要手段是对先导化合物进行定向结构修饰，然后进行QSAR分析，即寻找同系物中局部结构变化所引起的生物活性变化规律，以发现活性更好的衍生物，此即先导化合物优化过程。QSAR是药物设计的经典方法，著名的成功例子有治疗胃病的药物西咪替丁（Cimetidine）和雷尼替丁（Ranitidine），以及合成广谱抗菌药物诺氟沙星（Norfloxacin）及后续的6-氟喹诺酮类系列合成抗菌药物，如环丙沙星、氧氟沙星等。这一阶段先导化合物的发现仍然依赖于偶然发现和随机筛选。
1980年代初期起，由于结构生物学的兴起，被测定结构的生物大分子数目呈几何级数递增，因而逐渐出现了基于生物大分子三维结构的药物设计方法。基于结构药物设计（Structure-Based Drug Design, SBDD）方法将药物的化学和生物学特性有机地结合起来，具有合理性，因而迅速成为药物设计的主流方法，被称为合理药物设计（Rational Drug Design）。尽管QSAR方法也在同期发展到考虑小分子三维结构的3D-QSAR阶段，但基于结构药物设计方法仍取得了比QSAR更为突出的成就。SBDD不但可用于对单个靶标的先导物进行优化，而且可基于多个相似靶标进行优化，以显著提高药物对其中一个靶标的选择性，现已成为药物设计的主流方法，著名的成功例子有治疗艾滋病药物HIV-1蛋白酶的系列抑制剂，治疗慢性骨髓性白血病药物格列卫（Gleevec），等等。但是该方法存在的一个明显缺陷就是将靶标结构视为静止不动，而事实上靶标的结构一直是在运动着的，因此没有考虑靶标结构的柔性是目前基于结构药物设计方法的一个不足之处，也是该方法尚未取得全面成功的主要原因。这个问题目前随着分子动力学模拟方法在药物设计领域的广泛应用，以及计算机计算能力的不断提高，正在积极的解决之中。
1990年代中期出现的组合化学（Combinatorial Chemistry）和高通量筛选（High-Throughput Screening）大大改变了药物发现的面貌，使得传统药物发现中的单个化合物合成和测试模式，进化到了大量化合物同时合成和测试的时代，也使得药物设计从先导化合物优