华东理工大学药学院
化阶段尝试进入了先导化合物发现阶段。组合化学和高通量筛选曾被人们寄予厚望，认为只要快速合成和筛选尽可能多的化合物，就会发现新的药物分子，计算机辅助药物设计因此也被冷落下来。但是，组合化学和高通量筛选并没有给人们带来预期的新化合物实体（New Chemical Entity, NCE）数目的显著增加，这促使人们反思这些方法中的漏洞和不足：并不是随机筛选的化合物数目越多，发现药物分子的机率就越大。同时，与药物体内吸收、分布、代谢、排泄有关的药代动力学性质和毒性（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, and Toxicity, ADMET）是药物失败的一个主要原因也被认识到，从药物设计一开始即对化合物的ADMET性质进行预测的尝试因此开始出现。
在这种形势下，化学信息学（Chemoinformatics）的概念被提出，用来指一切与化合物结构有关的信息的储存、操作、搜索和管理等，早期的QSAR分析也属于化学信息学范畴。基于对组合化学和高通量筛选的反思，人们想到采用计算机方法在组合化合物库合成之前，预先进行虚拟组合化合物库设计和预选。在此基础上，基于分子对接（Molecular Docking）和药效基团模型（Pharmacophore Modeling）进行数据库虚拟筛选（Virtual Screening），目的是在高通量筛选之前进行计算机预演，为高通量筛选指明方向同时减少实验筛选的化合物数目，以降低研究成本，缩短开发时间。与此同时，“类药性”（Druglikeness）概念也被提了出来，辉瑞（Pfizer）公司的利平斯基（Lipinski）基于对已知药物的结构和性质分析，于1997年率先提出了“五倍律”（Rule-of-Five）经验规则[2]，该规则已被广泛应用于化合物数据库的预筛选，随后定量预测ADMET的方法也陆续出现，目的都是希望在分子设计之始、虚拟筛选之前，即将可能具有不良药代动力学性质和毒性的分子排除在研究之外。
1990年代中期开始至本世纪初基本完成的人类基因组计划（Human Genome Project, HGP），为我们带来了越来越多的药物作用靶标，也彻底改变了药物设计的面貌。目前我们正处在后基因组时代（Post-genomic Era），后基因组时代的一个显著特点就是：基因组学（Genomics）、蛋白质组学（Proteomics）、生物信息学（Bioinformatics）等学科的迅猛发展，为我们提供了大量潜在的疾病靶标，而目前已经利用的靶标尚不足其十分之一，绝大部分靶标的生物学功能还不清楚，也没有已知的先导化合物可以利用。现在摆在我们面前的是这样两个大型数据空间，一个是化学空间（Chemical Space）－含有大量小分子化合物，另一个是生物学空间（Biological Space）－含有大量的生物大分子靶标，我们需要做的就是在这两个空间中建立一种映射关系，以便迅速有效发现新型靶标和新型先导化合物，此即方兴未艾的化学基因组学（Chemogenomics）技术。
目前，计算机技术已渗透到药物研发的各个阶段，从靶标发现和确证，到先导化合物的发现和优化，再到临床前和临床研究，都涉及到海量的信息需要计算机进行处理，药物设计已经进入了一个新时期。