《药物设计学》讲义
二、 药物设计分子基础
从上面的叙述中可以看出，药物设计是一个先归纳总结、后演绎推理的过程，已知信息掌握得越多，设计出来的分子成为药物的可能性就越大。而要实现药物设计目标，不但需要掌握一些基本的先验知识，如化学小分子和生物大分子的结构知识和性质知识；而且需要掌握一些基本的理论知识，如量子力学和分子力学的初步知识；同时还要掌握一些药物设计的基本方法和技巧，以及具备必要的计算机软硬件设施，等等。下面对药物设计所涉及的知识分别予以介绍，首先介绍药物设计的分子基础。
药物通常为化学小分子，以口服吸收为最佳。对某些暂时没有发现特效小分子药物的疾病而言，肽类、拟肽物、核苷类似物、甚至蛋白质也可能是药物，但需以注射等方式帮助吸收。因此，如无特别说明，此处所说药物均指化学小分子。
药物在体内要与特定的靶标即生物大分子进行相互作用，才能产生预期的药效。这些靶标可能是蛋白质、核酸、糖类、脂类这四大生命基本物质，也可能是它们的复合物。其中蛋白质包括酶、受体、离子通道等，是药物作用的主要靶标。
药物与靶标之间的分子相互作用，即化学小分子与生物大分子之间的相互作用，是药物设计的分子基础。
（一）化学小分子
在我们的周围存在着一个化学空间，其中含有数不胜数的化学小分子，理论上来讲小分子数目可达10100个甚至更多。目前美国化学文摘收录的化学分子数目已达到三千万种，但还只占化学空间中很小的一部分。这些化学小分子有的结构可能非常相似，有的结构可能千差万别，但总的说来一个化学小分子通常包括三个层次的含义：分子结构本身（包括二维和三维结构），含有原子组成、原子键合方式、分子量、分子式等信息；分子单独存在时所表现出来的物理化学性质，如溶解性、疏水性等；分子在生物体内与生物大分子相互作用所产生出来的生物学效应，如生物活性或毒性。其中分子结构是核心，它决定了后面两方面的信息。对化学小分子及相关信息的处理属于化学信息学的范畴，尤其是根据分子结构直接预测分子的物理化学性质甚至生物活性或毒性，即定量结构－性质（活性、毒性）关系（QSPR、QSAR、QSTR），一直是研究的热点。